Chapitre 1 Introduction

Table des matières

Le glaucome est un regroupement de maladies oculaires caractérisées par une dégénérescence et une excavation progressive de la tête du nerf optique (Figure 1 et Figure 2). Cette neuropathie s’associe à une perte graduelle des champs visuels périphériques reliée à la sévérité de l’atteinte des tissus (1). Le glaucome est une maladie insidieuse et, le plus souvent, indolore. Une quantité substantielle de tissus nerveux peut dégénérer avant que le patient souffre d’une atteinte mesurable de ses champs visuels. Le glaucome peut éventuellement mener à une cécité suite à la perte des champs visuels périphériques et centraux.

L’élévation de la pression intraoculaire (PIO) est un facteur de risque important du glaucome. Cependant, certains individus démontrant de l’hypertension oculaire (HTO) modérément élevée peuvent ne jamais développer de glaucome alors que certains individus peuvent être atteints de glaucome sans n'avoir jamais eu de PIOs élevées. Comme la diminution de la PIO est le seul traitement pharmacologique utilisé pour traiter/contrôler le glaucome, la mesure de la PIO reste un outil très utile pour le suivi d’un patient. Toute personne atteinte d’HTO ne peut être considérée comme glaucomateuse si elle ne souffre pas d'excavation du nerf optique ou d'atteinte aux champs visuels.

source adaptée de: Danyluk, A.W. et Paton, D. (1992) Diagnosis and Management of Glaucoma. Clinical Symposia (CIBA-GEIGY), Vol. 43, number 4 (USA), p. 4.

source adaptée de: Danyluk, A.W. et Paton, D. (1992) Diagnosis and Management of Glaucoma. Clinical Symposia (CIBA-GEIGY), Vol. 43, number 4 (USA), p. 3.

La flèche bleue indique l'origine de la production de l'humeur aqueuse (corps ciliaire) et sa voie principale de sortie (canal de Schlemm).

Avant tout autre critère, un glaucome doit être qualifié soit de primaire ou de secondaire. Le glaucome secondaire survient lorsque le glaucome est accompagné ou causé par d'autres traumatismes ou pathologies oculaires et/ou systémiques. Chacun des trois types majeurs de glaucome peut être déterminé comme primaire ou secondaire. Ces glaucomes sont: 1) le glaucome à angle ouvert, 2) le glaucome à angle fermé et 3) le glaucome congénital (Tableau 1).

Le GPAO se définit comme tout glaucome dont l’apparition n’est pas reliée à une fermeture de l’angle irido-cornéen, celle-ci occasionnant l’occlusion des mécanismes de filtration de l’humeur aqueuse au trabéculum. De plus, il ne doit pas être secondaire à une autre pathologie chez l’individu. L’élévation de la PIO chez les patients atteints de GPAO proviendrait donc d’une augmentation de la résistance à la filtration au trabéculum, le tissu situé entre la cornée et l’iris qui contrôle la sortie de l’humeur aqueuse de la chambre antérieure de l’œil vers le canal de Schlemm (Figure 3). Lorsque la médication ne suffit pas à contrôler la progression de la maladie (maintenir les PIOs à des niveaux non dommageables), des procédures chirurgicales comme une trabéculoplastie au laser, une trabéculectomie ou d'autres types de chirurgies filtrantes peuvent être entreprises.

Ainsi, on classifie dans cette catégorie les glaucomes à angle ouvert avec une élévation typique de la PIO (≥ 22 mmHg) d’apparition adulte (≥ 40 ans) et juvénile (3-40 ans). Un glaucome manifestant des PIOs dans les limites de la normale (10-21 mmHg), nommé glaucome à tension normale (GTN), peut aussi être considéré comme un GPAO (2). Puisque ce type de glaucome pourrait avoir une toute autre origine génétique que les glaucomes à PIOs élevées, par exemple une hypersensibilité du nerf optique à toute PIO, il est toutefois préférable de les discriminer des GPAO « classiques ».

source adaptée de: Alward, W.L. (2000) The requisites in ophthalmology. Dans Krachmer, J.S. (éd.), Glaucoma. Mosby, St-Louis, pp. 10, 14 et 15.

Schéma détaillé de l'angle irido-cornéen (A), description des couches cellulaires filtrantes composant le trabéculum (B) et vue radiale du canal de Schlemm et ses efférents (C).

Le glaucome à angle fermé (GAF) est caractérisé par l’obstruction du trabéculum par l’iris. Cette obstruction peut survenir parce que l’iris est poussé sur le trabéculum par le flot de l’humeur aqueuse ou d’autres éléments, ou bien tiré vers celui-ci par une synéchie. Lorsque l’iris obstrue le trabéculum, l’occlusion « mécanique » du passage de l’humeur aqueuse est beaucoup plus importante que celle rencontrée chez un glaucome à angle ouvert, où celle-ci serait plutôt qualifiée de « moléculaire ». Une fermeture de l’angle irido-cornéen peut donc occasionner des épisodes d’élévation de la PIO très aigus et subits, atteignant parfois des tensions beaucoup plus élevées que celles rencontrées chez le GPAO (Tableau 2).

L’occlusion de l’angle par l’iris peut être chronique, intermittente ou aiguë. La forme la plus commune de glaucome à angle fermé se présente sous forme de blocage empêchant le passage de l’humeur aqueuse de la chambre postérieure à la chambre antérieure, par apposition de l’iris sur le cristallin (Figure 4). L’augmentation de la pression force ainsi la base de l’iris à fermer l’accès au trabeculum et au canal de Schlemm derrière celui-ci. L’iris est alors qualifié de « bombé ».

Alors que les blocs pupillaires à épisodes aigus ou intermittents sont accompagnés de douleurs subites et très intenses avec maux de tête et vision floue, le blocage chronique est un processus insidieux et asymptomatique. Comme le GPAO, il est associé à une élévation asymptomatique de la PIO, une excavation de la tête du nerf optique et des pertes du champ visuel. Ce type de glaucome est toutefois discriminé du GPAO par l’angle irido-cornéen mesuré chez le patient. Une gonioscopie chez un individu atteint de ce type de GAF révèlera que l’iris obstrue l’angle irido-cornéen et que le glaucome ne peut être considéré comme GPAO. Il existe une forme plus rare de glaucome primaire à angle fermé: l'iris en plateau. Ce type de glaucome à angle fermé est occasionné par le repliement de la structure basale de l'iris sur l'angle irido-cornéen sans que l’iris soit apposé sur le cristallin.

source: Alward, W.L. (2000) The requisites in ophthalmology. Dans Krachmer, J.S. (éd.), Glaucoma. Mosby, St-Louis, p. 142.

Le bloc pupillaire survient lorsque l'iris s'accole à la paroi du cristallin près de la pupille, la pression exercée par le flot de l'humeur aqueuse pousse l'iris jusqu'à l'obstruction des structures de l'angle irido-cornéen.

Le syndrome de dispersion pigmentaire survient lorsque des pigments de l'iris se détachent de sa surface postérieure et se déposent dans les chambres antérieures et postérieures de l'œil. Lorsqu'un glaucome se développe suite à l'accumulation de pigments dans l'angle irido-cornéen, bloquant ainsi mécaniquement la filtration de l'humeur aqueuse au trabéculum, on le qualifie de (glaucome) pigmentaire. Cette pathologie occasionne des fluctuations importantes de la PIO, surtout après une dilatation de la pupille ou un effort physique intense. Le glaucome pigmentaire est traité de façon similaire au GPAO et est habituellement diagnostiqué à partir de la vingtaine et, le plus souvent, dans la trentaine.

Le syndrome de pseudo-exfoliation est caractérisé par l'accumulation de protéines fibreuses dans la chambre antérieure de l'œil. Ces particules libérées proviennent des structures du cristallin, de l'iris et du corps ciliaire et sont déposées sur le bord de la pupille, le corps ciliaire, le trabéculum et la surface antérieure du cristallin. L'obstruction de la filtration au trabéculum par ces dépôts protéiques serait responsable de l'apparition fréquente d'un glaucome secondaire accompagnant ce syndrome. Ce glaucome peut être unilatéral comme bilatéral et affecte en général les personnes plus âgées. Le glaucome exfoliatif est traité comme le GPAO, mais il est habituellement plus difficile à contrôler en plus d'occasionner des élévations de la PIO plus rapides.

L'administration de stéroïdes, topique ou systémique, peut entraîner un élévation de la PIO. Les corticostéroïdes sont utilisés dans le contrôle de l'inflammation intraoculaire. Certaines personnes, plus prédisposées, ont de très fortes élévations de la PIO lorsque soumis à un traitement aux corticostéroïdes. Suite à des traitements prolongés, certaines personnes peuvent développer un glaucome secondaire à l'effet des stéroïdes sur la PIO.

L'élévation de la pression veineuse épisclérale peut être reliée au développement du glaucome. Lorsque cette pression est élevée, l'humeur aqueuse peut difficilement être drainée du canal de Schlemm au système veineux épiscléral. Ce phénomène entraîne un élévation de la PIO pouvant initier une pathologie glaucomateuse progressive. La présence d'une tumeur intraoculaire peut également être associée au glaucome à angle ouvert. L'accumulation au trabéculum de débris cellulaires, de cellules inflammatoires et cancéreuses peut entraîner les processus pathologiques du glaucome.

Certains traumatismes peuvent également être reliés au glaucome. L'accumulation de globules rouges dans l'angle suite à une hémorragie peut boucher le trabéculum. Une rupture du cristallin tout comme l'inclusion de corps étrangers peuvent aussi entraîner une dysfonction du trabéculum. D'autres traumatismes accidentels majeurs peuvent provoquer l'apparition du glaucome suite à des changements structuraux importants dans la chambre antérieure.

L'iris et le cristallin peuvent s'accoler suite à des anomalies du cristallin, résultant ainsi en un bloc pupillaire secondaire. Ceci peut être occasionné par une enflure du cristallin, parfois reliée à la présence de cataractes. La dislocation du cristallin peut aussi provoquer son accolement à l'iris, tout comme la présence de synéchies (accolement cicatriciel de deux surfaces) entre l’iris et le cristallin. Le cristallin peut aussi se retrouver séquestré dans la face antérieure de l’iris, provoquant ainsi un bloc pupillaire particulier. Une inflammation peut aussi provoquer l'adhésion de l'iris à la face antérieure du cristallin. Lorsque cette adhésion par synéchie s'effectue sur 360°, il y a développement d'un bloc pupillaire.

Il existe des formes de glaucomes secondaires à angle fermé par blocage non pupillaire. Ces glaucomes peuvent entre autres être occasionnés par un croissance néovasculaire dans l'angle entraînant un glaucome alors qualifié de "néovasculaire". Un autre exemple est un glaucome associé à un flot inversé de l'humeur aqueuse. Dans ce type rare de glaucome, aussi appelé bloc ciliaire, l'humeur aqueuse s'accumule dans la région postérieure de l'œil, entraînant l'humeur vitrée à pousser le cristallin et l'iris vers la chambre antérieure.

La présence d'une tumeur intraoculaire peut aussi être associée au glaucome à angle fermé. Lorsque la tumeur se situe dans la chambre postérieure elle peut, par exemple, pousser l'iris vers la chambre antérieure et ainsi fermer l'angle irido-cornéen.

Le GPAO, est une maladie multifactorielle. La prédisposition génétique jouerait un rôle très important, mais il existe d’autres facteurs de risque majeurs pouvant augmenter significativement les risques de développement du GPAO ou autres types de glaucomes. Plusieurs éléments, génétiques comme environnementaux, peuvent, individuellement ou conjointement, mener à l’apparition du GPAO chez une personne (Tableau 3). Six loci ont déjà été rapportés comme étant liés au GPAO, mais l’environnement, extérieur à cette hétérogénéité génétique, peut aussi moduler l’expressivité d’un phénotype de GPAO.

Une nomenclature classifiant les différentes formes de glaucome selon un modèle séquentiel des localisations génomiques effectuées a été établi. Ainsi, l’abréviation «  GLC  » est attribuée à tout loci associé à l’apparition du glaucome; « 1 », « 2 » et « 3 » sont, respectivement, les symboles pour les glaucomes à angle ouvert, angle fermé et congénitaux; et « A », « B », « C » etc. réfèrent, respectivement, à la première, seconde, troisième (et plus, s’il y a lieu) région de susceptibilité cartographiée dans chacun des sous-groupes (1, 2 et 3).

Des efforts de clonage positionnel ont mené, jusqu’à maintenant, à la cartographie de six loci «  GLC1  » associés au GPAO juvénile et adulte (17-22), et deux loci «  GLC3  » associés au glaucome congénital (23, 24) (Tableau 4).

Trois gènes responsables de glaucome ont, jusqu’à ce jour, été identifiés parmi ces loci. Le premier, associé au locus GLC1A (chromosome 1q23-q25), a été identifié en 1997 comme étant le «  trabecular meshwork inducible glucocorticoid response gene product  »( TIGR ) ou myociline ( MYOC ) (25, 26). Des mutations autosomales dominantes de ce gène sont reliées à l’apparition du GPAO juvénile et adulte (27, 28). Le second, associé au locus GLC3A (chromosome 2p22-p21), a été identifié en 1997 comme étant le gène CYP1B1 (29) codant pour une protéine connue de la famille du cytochrome p450 (30). Des mutations autosomales récessives de ce gène sont responsables de glaucome congénital. En 2002, des mutations autosomales dominantes dans un gène associé au locus GLC1E (chromosome 10p14-p15), OPTN ont été reliées à l’apparition du GPAO adulte souvent caractérisé par des tensions intraoculaires (PIO) normales chez les porteurs de mutations (31).

Le gène TIGR/MYOC code pour une protéine de 504 acides aminés (Figure 6). Cytogénétiquement positionné aux bandes du chromosome 1q24-q25, le gène couvre une région génomique de 17252 pb comprenant 3 exons. Ce gène serait responsable de 2-4% de tous les cas de GPAO, selon la population testée (32).

C’est dans le but d’étudier les effets des glucocorticoïdes et du stress oxydatif sur des cellules différenciées du trabéculum humain en culture que l’expression différentielle de protéines par des cellules exposées à un stimulus de concentration élevée en dexaméthasone (DEX) a mené à l’identification du «  trabecular meshwork inducible glucocorticoid response gene product  » (TIGR) (33). L’induction progressive et importante de la production de cette protéine, suite à une exposition prolongée au glucocorticoïde DEX, suggérait que le gène codant pour TIGR pouvait possiblement jouer un rôle important dans l’obstruction du flot de l’humeur aqueuse se produisant chez les patients souffrant de glaucome. Parallèlement, le cDNA d’un gène codant pour la même protéine isolée dans les tissus du corps ciliaire et des cellules photoréceptrices avait été caractérisé et nommé myociline en raison de son homologie à la myosine et son expression dans le corps ciliaire (25).

La région chromosomique 1q23-q25 contenant le gène codant pour la protéine TIGR a été liée à une dizaine de familles ségréguant du GPAO juvénile (5, 34-37). Suite à la réduction de cette région candidate à une distance génétique de 3 cM (5, 38-40) contenant toujours ce gène, le séquençage de celui-ci fut entrepris. L’analyse de la séquence codante de ce gène chez les membres atteints de certaines des familles déjà liées au chromosome 1q23-q25 a éventuellement révélé plusieurs variations ségréguant avec le phénotype de glaucome considérées comme mutations (26).

La protéine TIGR/myociline possède une région homologue à la myosine dans sa région N-terminale et une région homologue à l’olfactomédine dans sa région C-terminale (25). Le domaine d’homologie à la myosine contient deux motifs de type glissière à leucine («  leucine zipper  ») (résidus 85-99 et 117-166) (25) et serait N-glycosylée à la position 57 (41).

Alors que ces glissières seraient soupçonnées de jouer un rôle dans la fonction normale de la protéine, permettant possiblement la dimérisation de celle-ci (42), environ 95 % des mutations identifiées sur ce gène se situent toutefois dans la région C-terminale homologue à l’olfactomédine (32) encodée par l’exon 3 du gène (Figure 7). À ce jour, plus d’une quarantaine de mutations de TIGR/MYOC seraient associées à l’apparition du glaucome (Tableau 5).

Des individus chez qui on a détecté une mutation non-sens Arg46Stop, dont un homozygote pour cette variation, ont été diagnostiqués cliniquement normaux (43). Puisque cette variation code pour un très court segment peptidique rapidement dégradé à l’intérieur de la cellule, elle simule la perte d’une copie fonctionnelle de cette protéine. Cette diminution de 50% du nombre de copies de myociline ne provoquant pas le phénotype de glaucome, il était possible d’affirmer que les mutations de ce gène n’étaient pas reliées à une inactivation d’une fonction intrinsèque de la protéine. Ce serait plutôt la portion homologue à l’olfactomédine en C-terminal qui serait la cible de mécanismes pathologiques de gain de fonction chez les patients atteints de GPAO possédant des mutations de l’un des acides aminés de ce domaine (43). Des homologues de la myociline ont jusqu’à maintenant été identifiés et caractérisés chez quatre autres espèces mammifères (Figure 8). L’homologie de ces protéines (excluant la séquence des acides aminés 1 à 14) par rapport à l’humain, était à 83% identique chez le porc, 81% chez le boeuf, 81% chez le rat et 82% chez la souris. Le domaine d’homologie à l’olfactomédine était la région la plus conservée de la protéine, partageant une identité de séquence peptidique entre ces cinq espèces de 79% (204/258) contrairement à 52% (62/120) au domaine d’homologie à la myosine.

source: Fingert et coll. (1999) Analysis of myocilin mutations in 1703 glaucoma patients from five different populations. Hum. Mol. Genet., 8, 899-905.

Distribution des mutations de la myociline. Les boîtes représentent les trois exons du gène. La hauteur des lignes verticales indique le nombre de propositus identifiés avec chacune des mutations.

Alignement des séquences en acides aminés de la myociline humaine et de quatre autres homologues mammifères (porc, boeuf, rat, souris). Les acides aminés conservés chez ces cinq espèces sont ombragés. Les domaines d'homologie de la protéine sont soulignés par une boîte rectangulaire.

Tableau 5. Mutations de la myociline rapportées dans la littérature

Mutation

Phénotype

Origine

Race

ou

ethnie

Études publiées

duplication 17 pb (56-72)

GPAO

Africaine Américaine

Noire

(32)

*Arg46Stop

(serait un polymorphisme)

GPAO juvénile

GTN

GPAO

Normal

Coréenne

Japonaise

Chinoise, Japonaise

Chinoise

Asiatique

Asiatique

Asiatique

Asiatique

(44)

(45)

(43), (32)

(43)

Val53Ala

GPAO

Chinoise

Asiatique

(46)

Arg82Cys

GPAO

Américaine (Iowa)

Australienne

Caucasienne

(32, 47),

Arg91Stop

GPAO

Chinoise

Asiatique

(43)

*Arg158Gln

(serait un polymorphisme)

GPAO

GTN

normal

Japonaise

Japonaise

Japonaise

Asiatique

Asiatique

Asiatique

(45)

(48)

(48)

(49)

*Asp208Glu

(statut incertain)

GPAO

GTN

normal

Japonaise

Asiatique

(45, 48)

Gly246Arg

GPAO juvénile

GPAO

Française

Caucasienne

(50)

Gly252Arg

GPAO juvénile

GPAO

Américaine (Michigan)

Écossaise

Caucasienne

(51)

(52)

Glu261Lys

GPAO

Espagnole

Caucasienne

(53)

Arg272Gly

GPAO juvénile

GPAO

Américaine (Michigan)

Caucasienne

(51)

Trp286Arg

GPAO

Américaine (Iowa)

Caucasienne

(47)

Thr293Lys

GPAO

GPAO

GPAO

Américaine (New York)

Américaine (Iowa)

Anglaise

Noire

Caucasienne

Caucasienne

(32)

(47)

(54)

Glu323Lys

GPAO juvénile

GPAO

Espagnole

Panaméenne

Caucasienne

Amérindienne

(51)

(51)

Gln337Arg

GPAO juvénile

GPAO

Écossaise

Caucasienne

(55)

Gln337Glu

GPAO

Espagnole

Caucasienne

(53)

Glu352Lys

GPAO

GPAO

GPAO

Caraïbes

Américaine (Iowa)

Canadienne

Américaine (New York)

Américaine (Massachusetts)

Noire

Caucasienne

Caucasienne

Noire

Caucasienne

(54)

(47)

(47)

(47)

(56)

Thr353Ile

GPAO

GPAO

Japonaise

Coréenne

Asiatique

Asiatique

(32)

(44)

Ile360Asn

GPAO

Japonaise

Asiatique

(45)

Pro361Ser

GPAO

Américaine (Iowa)

Caucasienne

(47)

Ala363Thr

GPAO

Japonaise

Asiatique

(45)

Gly364Val

GPAO

Américaine (Iowa)

Caucasienne

(47)

Gly367Arg

GPAO

GPAO juvénile

GPAO

Irlandaise

Allemande

Japonaise

Caucasienne

Caucasienne

Asiatique

(57)

(58)

(59)

pb 1177 (GACA->T)

GPAO juvénile

Italienne

Caucasienne

(27)

Gln368Stop

GPAO

GPAO

GPAO

GTN

GPAO

GPAO

GPAO

GPAO

Américaine (Michigan)

Anglaise

Américaine (Iowa),

Australienne,

Américaine (New York)

Canadienne

Allemande

Italienne

Espagnole

Américaine (Massachusetts)

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

Noire

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

(51)

(54)

(47)

(47)

(47)

(47)

(60)

(61)

(53)

(56)

Pro370Leu

GPAO juvénile

GPAO juvénile

GPAO juvénile

GPAO juvénile

GPAO juvénile

GPAO juvénile

GPAO juvénile

Française

Américaine (New York)

Allemande

Canadienne

Canadienne Française

Américaine (Massachusetts)

Japonaise

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

Asiatique

(50)

(51)

(58)

(62)

(63)

(56)

(64)

Thr377Met

GPAO

GPAO

GPAO

Américaine (Michigan)

Américaine (Iowa), Australienne

Américaine (Massachusetts)

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

(51)

(47)

(47)

(56)

Asp380Ala

GPAO juvénile

Anglaise

Espagnole

Caucasienne

Caucasienne

(63)

(65)

Ser393Arg

GPAO

Américaine (New York)

Noire

(32)

Lys423Glu

GPAO juvénile

GPAO

Canadienne Française

Caucasienne

(66)

Val426Phe

GPAO juvénile

GPAO

Espagnole

Caucasienne

(57)

Cys433Arg

GPAO juvénile

Brésilienne

Caucasienne

(67)

Tyr437His

GPAO

GPAO juvénile

Américaine (Iowa)

Américaine (Massachusetts)

Caucasienne

Caucasienne

(56)

Ala445Val

GPAO

Australie

Caucasienne

(47)

Thr448Pro

GPAO

Japonaise

Asiatique

(68)

del 1 pb codon 453

GPAO

Américaine (New York)

Noire

(32)

Ile465Met

GPAO

Japonaise

Asiatique

(32)

Arg470Cys

GPAO

Américaine (Iowa)

Caucasienne

(47)

Ile477Asn

GPAO juvénile

GPAO juvénile

GPAO

GPAO

GPAO

Américaine (Michigan)

Américaine (Iowa)

Française

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

Caucasienne

(69)

(51)

(51)

(47)

(50)

Asn480Lys

GPAO juvénile

GPAO

Française

Caucasienne

(50)

Pro481Thr

GPAO

Américaine (Iowa)

Caucasienne

(32)

Pro481 Leu

GPAO

Américaine (New York)

Noire

(32)

Glu483Stop

GPAO

GPAO

Hongroise

Canadienne

Caucasienne

Caucasienne

(54)

(32)

1544ins489Stop

GPAO

Espagnole

Caucasienne

(32)

Ile499Ser

GPAO

Américaine (Michigan)

Caucasienne

(51)

Ile499Phe

GPAO

Française

Caucasienne

(50)

Ser502Pro

GPAO juvénile

Anglaise

Caucasienne

(63)

La seule mutation située dans l’exon 1 de la protéine à avoir été identifiée chez une population caucasienne est un changement situé tout juste en N-terminale du domaine de glissière à leucines, la variation Arg82Cys (32). La variation non-sens Gln368Stop est la mutation de la myociline la plus fréquente chez les populations occidentales. Chez ces populations, elle contribuerait à environ 50% des cas de GPAO reliés à cette protéine, une forte distribution possiblement associée à la dissémination d’un seul évènement mutationnel ancestral (32).

Les mécanismes pathologiques moléculaires impliqués dans l’apparition du glaucome relié à des mutations de la protéine myociline sont peu connus. L’identification d’un porteur homozygote de la variation Arg46Stop de la protéine cliniquement normal, à l’âge de 77 ans, orientait cependant fortement l’étude de ces mécanismes vers la recherche d’un gain de fonction pathologique (43). C’est à la recherche de modifications des propriétés de la protéine à son état muté qu’un essai de solubilité dans le détergent Triton X-100 a été mis au point (70). Solubilisant la forme sauvage de la protéine, le détergent ne solubiliserait pas certaines formes mutées dans le domaine d’homologie à l’olfactomédine. Ceci en ferait un test de discrimination des variations pathologiques de la protéine plus significatif qu’une discrimination basée uniquement sur la position ou la ségrégation dans un pedigree. Une étude plus récente démontrait que des cellules de trabéculum en culture, dans lesquelles on avait transfecté la forme sauvage de la protéine, sécrétait celle-ci dans le milieu extracellulaire. Cependant, lorsque différentes formes mutées de la protéine dans le domaine olfactomédine étaient transfectées dans ces mêmes tissus en culture, aucune des formes que l’on croyait responsables de glaucome n’était sécrétée (71). La non sécrétion des protéines mutantes éliminait la possibilité que les formes mutées de la myociline provoquent le glaucome en s'associant à la matrice extracellulaire, « bouchant » ainsi le trabéculum. Alternativement, les auteurs proposaient que la protéine pourrait être requise dans le milieu extracellulaire du trabéculum pour maintenir un flot normal de l’humeur aqueuse où les protéines mutantes non sécrétées nuiraient à la sécrétion des formes normales de la protéine. Une autre possibilité à considérer serait une toxicité cellulaire affectant les cellules du trabéculum ne sécrétant pas les formes mutées de la myociline, en accord avec l’observation d’un phénotype normal chez un homozygote Arg46Stop. Puisque la myociline est retrouvée dans d’autres tissus oculaires, comme le nerf optique, une toxicité cellulaire pouvant mener à une dégradation des tissus exprimant le gène TIGR/MYOC pourrait être reliée au glaucome par d’autres mécanismes que celui d’affecter directement le trabéculum. Une pathologie reliée à des mécanismes de neurodégénérescence du nerf optique pourrait également être envisagée.

La découverte de gènes associés à l’apparition du GPAO chez l’homme permet de plus en plus l’utilisation du diagnostic moléculaire au sein des familles ségréguant de tels gènes. Contrairement aux maladies incurables impliquant des aspects de morbidité, le diagnostic moléculaire appliqué au glaucome ne peut qu’aider à la prévention, au traitement à employer, et au pronostic du patient (Figure 9).

Le diagnostic moléculaire permet l’identification des individus hautement à risque de développer le glaucome, parfois avant même que les processus pathologiques cellulaires n’aient pu initier une perte irréversible des champs visuels. Puisque le glaucome est une maladie insidieuse, le dépistage moléculaire devient un outil de prévention de prédilection chez les personnes à risque asymptomatiques. Ainsi, un suivi ophtalmologique étroit peut se concentrer sur les membres de la famille identifiés comme porteurs de mutations associées au glaucome, économisant les ressources et coûts sociaux associés au suivi étroit de tous les membres d’une famille glaucomateuse. Les consultations fréquentes des porteurs permettent, dès la détection d’une élévation de la PIO, l’administration d’un traitement visant à contrôler les PIOs afin de réduire les dommages induits au niveau du nerf optique. Dans le cas des glaucomes plus agressifs, comme le GPAO d’apparition juvénile, l’administration des médicaments visant à contrôler la PIO peut, à tout le moins, ralentir significativement la progression de la maladie lorsque le diagnostic moléculaire est déterminé à temps.

L’utilisation d’une procédure de dépistage moléculaire adéquate, au sein d’une population, nécessite l’identification des gènes impliqués dans la maladie dépistée. Lorsque des gènes sont identifiés, il faut déterminer quelles sont les variations du gène qui sont effectivement responsables de la maladie comparativement aux polymorphismes bénins rencontrés également dans la population générale. Une fois ces mutations identifiées, il faut par la suite estimer leur distribution parmi la population atteinte mais surtout établir les corrélations génotype/phénotype de chacune de celles-ci. C’est selon ces différentes corrélations établies qu’un service de dépistage moléculaire adéquat peut être offert aux individus à risque.

source: Laberge, C.M. (1998) Introduction à l’étude de la médecine génétique, notes de cours, Université Laval, p. 156.

Les populations fondatrices offrent des avantages majeurs à l’implantation de procédures de dépistage moléculaire. Il y est plus facile de : i) extrapoler le nombre total de porteurs de mutations particulières; ii) standardiser l’attribution de phénotypes et; iii) caractériser les phénotypes accompagnant les diverses variations du gène associées de la maladie. De plus, lorsque ces populations démontrent un effet fondateur, l’identification de familles à risque et la détermination de la contribution d’un gène délétère à l’incidence d’une maladie s’en retrouvent encore plus facilitées (72-75). Puisque ces populations comportent une diversité génétique réduite, la caractérisation des régions génomiques reliées à une maladie est plus simple, cela dû au nombre plus petit d’allèles présents dans le « bassin génétique » de la population (Figure 10 et Figure 11).

source: Le Petit Robert (2000).

L'Islande a été fondée aux IXème et Xème siècles par un nombre limité de fondateurs provenant de la Norvège, de l'Irlande et de l'Écosse. Parce que très peu d'immigration y a eu lieu depuis les onze derniers siècles, la grande majorité des 275000 Islandais sont des descendants des fondateurs originaux. Depuis 1996, le projet " deCODE " a le mandat gouvernemental d'étudier la génétique de cette population isolée et homogène où la qualité des données généalogiques accumulées permettent de retracer la généalogie de la plupart des habitants sur 1000 ans.

source: Peltonen, L., Palotie, A. et Lange, K. (2000) Use of population isolates for mapping complex traits. Nat. Rev. Genet., 1, 182-190.

Jeunes sous-populations finlandaises démontrant typiquement l’effet fondateur créé par la migration récente de colons vers des régions nordiques relativement isolées. C'est durant le règne du Roi Gustavus de Vasa (1523-1560) que ces épisodes de migration interne ont débuté (flèches). Depuis le 17e siècle, la population finlandaise est passée de 250000 à 5,1 millions d'individus. Jusqu'à récemment (seconde guerre mondiale), plusieurs des sous-populations nordiques étaient en expansion démographique importante sans toutefois bénéficier de l'arrivée d'immigrants additionnels aux 40-60 familles fondatrices initiales.

Les populations du nord de la Finlande (Lapons) et les Basques du sud de l’Europe sont des exemples de populations isolées bien établies (200-400 générations) et démographiquement stables. Les populations isolées plus jeunes, originant d’un nombre de fondateurs réduit représentant toutefois un bassin de population relativement important, sont cependant plus utiles pour l’étude des maladies complexes. Les populations vieilles de 10 à 20 générations comme la Finlande de l’Est (Figure 11), certaines régions de la Hollande, le Costa Rica, Terre-Neuve et le Québec sont des exemples de ce type de population (76).

Il est reconnu que la population du Québec peut être qualifiée de jeune population chez laquelle on a souvent identifié la présence d’effets fondateurs, comme pour la tyrosinémie et l’hypercholestérolémie familiale (72, 77). Même si la population du Québec en général ne peut être considérée comme typiquement homogène, certaines caractéristiques font d’elle une jeune population fondatrice isolée d’environ 10 à 13 générations très intéressante pour les études d’épidémiologie génétique.

Plus de 6 des 7 millions d’habitants du Québec descendraient d’environ 8500 ancêtres immigrants de la France, principalement au 17e siècle. Cette population de Canadiens Français a, depuis les 300 dernières années jusqu’au milieu du 20e siècle, maintenu une croissance démographique importante en grande partie attribuable à un taux de natalité élevé. Après la conquête de la Nouvelle-France par les Anglais en 1759, l’arrivée de nouveaux colons français au Québec s’est complètement arrêtée. Pour des raisons principalement religieuses et linguistiques, il y eut peu de mariages entre les populations de descendances anglaise et française pendant cette période (78). De plus, en raison du contrôle étroit de la quasi-totalité des mariages par les autorités paroissiales sur tout le territoire du Québec jusqu’à récemment, l’accessibilité aux données généalogiques y est grandement facilitée.

Considérant les avantages que procure la population du Québec pour l’étude des maladies héréditaires, une étude à large échelle sur l’épidémiologie génétique du gène TIGR/MYOC au sein de cette population fut entreprise. Pour déterminer l’impact des mutations de ce gène dans l’incidence du GPAO au Québec, le recrutement de cas sporadiques comme familiaux a été effectué.

La contribution des mutations de TIGR/MYOC à la présence de GPAO parmi la population québécoise et la compréhension de l’impact de l’effet fondateur, s’il y a lieu, pourront être définies à l’aide de trois objectifs principaux : i) la détermination de la prévalence et de la diversité des mutations de TIGR/MYOC dans la population québécoise; ii) l’établissement de corrélations génotype/phénotype chez les porteurs de mutations et; iii) l’estimation du nombre de fondateurs ayant contribué à la présence des mutations observées à l’aide de la caractérisation de signatures d’haplotypes/allèles chez les porteurs de mutations.

Dans une perspective plus générale, il serait également possible d’évaluer l’application de la technique de détermination de signatures d’haplotypes/allèles à d’autres maladies héréditaires (Figure 12). De plus, l’étude pourrait contribuer à l’établissement de procédures adéquates concernant le dépistage moléculaire de mutations de TIGR/MYOC , et dans une certaine mesure, à leur application à d’autres désordres génétiques communs chez la population québécoise.

source adaptée de: Peltonen, L., Palotie, A. and Lange, K. (2000) Use of population isolates for mapping complex traits. Nat. Rev. Genet., 1, 182-190.

Comparaison d'allèles, phasés ou non, obtenus par le génotypage de marqueurs polymorphiques dans une région génomique contenant un gène d'intérêt. Chez des individus atteints, la superposition de ces signatures peut restreindre l'intervalle associé à une maladie et contribuer à la découverte du gène impliqué. Cette région minimale sera souvent beaucoup plus petite que celle obtenue par un étude classique de liaison chez une famille transmettant une maladie.

L’expansion démographique du Québec au milieu du 20e siècle a fait en sorte qu'on y retrouve de nombreuses familles comportant un nombre important d’individus. Cette génération de «  baby boomers  », où il n’était pas rare de retrouver plus de 10 naissances par ménage, est en grande partie celle, aujourd’hui, susceptible de développer du GPAO adulte. C’est, entre autres, par le recrutement de larges familles ségréguant le GPAO adulte qu’il serait éventuellement possible d’identifier d’autres gènes associés à l’apparition du glaucome. C’est avec l’utilisation de grands pedigrees comportant un maximum d’individus, atteints comme sains, sur le plus grand nombre de générations possible, que des régions de susceptibilité au glaucome pourraient être plus facilement identifiées ou bien confirmées.

L’objectif était d’utiliser les familles ségréguant du GPAO n’ayant pas été identifiées comme porteuses de mutations du gène TIGR/MYOC pour une analyse de liaison sur les régions candidates déjà reconnues comme liées au GPAO.

Les familles comportant un nombre relativement élevé d’individus ségréguant un phénotype de glaucome, de pair avec les marqueurs génétiques d’un locus de susceptibilité, ont le potentiel de faciliter la découverte d’un gène responsable de glaucome. Lorsque les individus affectés de ces familles recombinent à l’intérieur d’une région candidate à contenir un tel gène lié au glaucome, ils contribuent à la réduction de l’intervalle génétique associé à la maladie (Figure 13). Quand l’intervalle génétique associé au phénotype de glaucome comprend une région chromosomique contenant un nombre restreint de gènes candidats, il devient adéquat d’envisager la construction d’une carte physique caractérisant et ordonnant précisément ladite région.

source adaptée de: Morissette, J. et coll. (1995) A common gene for juvenile and adult-onset primary open-angle glaucomas confined on chromosome 1q. Am. J. Hum. Genet. , 56, 1431-1442.

La comparaison des haplotypes familiaux retrouvés chez tous les individus atteints d'une même famille détermine la région candidate à contenir le gène ou défaut chromosomique responsable du phénotype ségréguant avec ces haplotypes.