source adaptée de: Danyluk, A.W. et Paton, D. (1992) Diagnosis and Management of Glaucoma. Clinical Symposia (CIBA-GEIGY), Vol. 43, number 4 (USA), p. 4.

source adaptée de: Danyluk, A.W. et Paton, D. (1992) Diagnosis and Management of Glaucoma. Clinical Symposia (CIBA-GEIGY), Vol. 43, number 4 (USA), p. 3.

La flèche bleue indique l'origine de la production de l'humeur aqueuse (corps ciliaire) et sa voie principale de sortie (canal de Schlemm).

Plus de 3 millions de Nord-Américains seraient atteints de glaucome, mais l’on soupçonne qu’au moins la moitié l’ignorerait (2, 3). Parmi toutes les différentes formes de glaucomes, le glaucome primaire à angle ouvert (GPAO) est le plus fréquent, touchant de 1 à 2% de la population âgée de plus de 40 ans (4). Des facteurs génétiques joueraient un rôle prépondérant dans l’étiologie du glaucome, mais les processus moléculaires et cellulaires qui mèneraient aux formes les plus communes du glaucome restent pratiquement inconnus.

L’âge d’une personne augmente considérablement le risque de développer un GPAO. Peu de gens sont atteints de GPAO avant l’âge de 40 ans. Lorsque c’est le cas, ce glaucome précoce est souvent catégorisé arbitrairement de GPAO juvénile. Il est considéré que le GPAO juvénile est associé à une composante génétique potentiellement plus importante que pour le GPAO développé après 40 ans, les patients plus âgés étant soumis, en plus de leur âge, à un plus grand nombre de facteurs de risque à composantes non héréditaires. Le cas d'une très large famille québécoise ségréguant du GPAO de façon autosomale dominante chez des patients de 7 à 63 ans a toutefois déjà été rapporté dans ce laboratoire (5). Chevauchant la barrière arbitraire du diagnostic juvénile et adulte, cette famille démontrait qu’un facteur génétique, une mutation du gène TIGR/MYOC , pouvait être relié à l’apparition à la fois de GPAO juvénile et adulte. Les gens âgés de 80-89 ans seraient 10 fois plus susceptibles de développer le glaucome que ceux âgés de 40-49 ans (2).

Selon plusieurs études, les gens de race noire sont atteints de glaucome avec une prévalence de 4 à 16 fois plus élevée que celle des gens de race blanche (2). L’âge moyen au diagnostic est plus bas chez les gens de race noire et ils sont parfois plus difficiles à traiter (6-8). Une récente étude dirigée en Côte d’Ivoire a vérifié l’incidence de GPAO parmi 33000 patients (8249 blancs, 24751 noirs) tous vus à la même clinique. La prévalence globale était de 0,75% chez les gens de race blanche et 2,10% chez les gens de race noire (9). Cette fois spécifique à une même population, on obtenait donc un rapport de prévalences noirs/blancs de 2,8. D’autres types de glaucome comme le GAF ont aussi des variabilités d’incidence selon la race. Les Inuits et les Asiatiques ont une prévalence plus importante que les autres races au développement du GAF. Dans plusieurs pays asiatiques, le GAF est plus commun que le GPAO (10).

Le risque pour la population générale de développer un jour un glaucome se situe entre 1 et 2% (2). Suivant le rôle prépondérant que joue l’hérédité dans l’apparition du GPAO, les gens reliés, au premier degré de leur famille, à quelqu’un d'atteint de GPAO ont un risque de 4 à 16% de manifester un jour du glaucome. Inversement, l’individu diagnostiqué de GPAO a une probabilité de 25 à 50% d’avoir des antécédents de glaucome au sein de sa famille, ceci reflétant l’importance de la composante génétique impliquée dans la pathologie du GPAO.

Même si elle ne signifie pas toujours que le patient est atteint de glaucome, l’HTO augmente considérablement le risque de développer la maladie. Même à des niveaux à l’intérieur des limites de la normale, une PIO plus élevée rend une personne plus à risque. Lorsque la PIO excède 21 mmHg, une personne est 16 fois plus susceptible au GPAO qu’un individu avec des tensions intraoculaires de moins de 16 mmHg (2). Certains agents extérieurs, comme des médicaments, aliments ou drogues, peuvent avoir un effet sur la PIO similaire à l'effet que des agents peuvent jouer sur la pression artérielle d’une personne. Entre autres, il a été démontré que l’administration de corticostéroïdes lors de l’inflammation de certains tissus oculaires pouvait entraîner une forte élévation de la PIO chez certains patients, pouvant même aller jusqu’au développement du glaucome (11). La réponse à ces corticostéroïdes serait plus prononcée chez les patients atteints de GPAO et leurs proches parents.

Le diabète est associé à plusieurs complications, dont celle de rendre l’œil vulnérable à plusieurs rétinopathies. En France, une proportion d’environ 2% des diabétiques deviennent aveugles et 10% ont un handicap visuel important (12). Tout comme les patients atteints de GPAO, les diabétiques ont une sensibilité accrue aux corticostéroïdes entraînant l’élévation de la PIO. Puisqu’il est connu que le diabète peut causer des dommages aux petits vaisseaux sanguins, certains ont soulevé l’hypothèse que ce phénomène sensibiliserait le nerf optique au développement du glaucome. Cependant, il n’est toujours pas clair qu'il y ait effectivement une augmentation de l’incidence du GPAO chez les patients diabétiques (13, 14). Ainsi, le diabète ne peut pas être considéré comme un facteur de risque majeur dans l’apparition du GPAO.

Certaines études auraient démontré une augmentation de la prévalence de GPAO chez les individus myopes. Tout comme cela peut se produire chez les patients diabétiques, il est possible qu’il y ait un biais d’échantillonnage favorisant la détection de cas de GPAO puisque les myopes et les diabétiques sont plus susceptibles de consulter un ophtalmologiste qu’une personne provenant d’un groupe contrôle. Néanmoins, parmi des individus diagnostiqués d’HTO, les individus myopes auraient un risque augmenté de développer éventuellement un GPAO (15). Les myopes seraient également plus susceptibles d’avoir une réponse accrue aux corticostéroïdes (16).

Une nomenclature classifiant les différentes formes de glaucome selon un modèle séquentiel des localisations génomiques effectuées a été établi. Ainsi, l’abréviation «  GLC  » est attribuée à tout loci associé à l’apparition du glaucome; « 1 », « 2 » et « 3 » sont, respectivement, les symboles pour les glaucomes à angle ouvert, angle fermé et congénitaux; et « A », « B », « C » etc. réfèrent, respectivement, à la première, seconde, troisième (et plus, s’il y a lieu) région de susceptibilité cartographiée dans chacun des sous-groupes (1, 2 et 3).

source: Fingert et coll. (1999) Analysis of myocilin mutations in 1703 glaucoma patients from five different populations. Hum. Mol. Genet., 8, 899-905.

Distribution des mutations de la myociline. Les boîtes représentent les trois exons du gène. La hauteur des lignes verticales indique le nombre de propositus identifiés avec chacune des mutations.

Alignement des séquences en acides aminés de la myociline humaine et de quatre autres homologues mammifères (porc, boeuf, rat, souris). Les acides aminés conservés chez ces cinq espèces sont ombragés. Les domaines d'homologie de la protéine sont soulignés par une boîte rectangulaire.

La seule mutation située dans l’exon 1 de la protéine à avoir été identifiée chez une population caucasienne est un changement situé tout juste en N-terminale du domaine de glissière à leucines, la variation Arg82Cys (32). La variation non-sens Gln368Stop est la mutation de la myociline la plus fréquente chez les populations occidentales. Chez ces populations, elle contribuerait à environ 50% des cas de GPAO reliés à cette protéine, une forte distribution possiblement associée à la dissémination d’un seul évènement mutationnel ancestral (32).

Les mécanismes pathologiques moléculaires impliqués dans l’apparition du glaucome relié à des mutations de la protéine myociline sont peu connus. L’identification d’un porteur homozygote de la variation Arg46Stop de la protéine cliniquement normal, à l’âge de 77 ans, orientait cependant fortement l’étude de ces mécanismes vers la recherche d’un gain de fonction pathologique (43). C’est à la recherche de modifications des propriétés de la protéine à son état muté qu’un essai de solubilité dans le détergent Triton X-100 a été mis au point (70). Solubilisant la forme sauvage de la protéine, le détergent ne solubiliserait pas certaines formes mutées dans le domaine d’homologie à l’olfactomédine. Ceci en ferait un test de discrimination des variations pathologiques de la protéine plus significatif qu’une discrimination basée uniquement sur la position ou la ségrégation dans un pedigree. Une étude plus récente démontrait que des cellules de trabéculum en culture, dans lesquelles on avait transfecté la forme sauvage de la protéine, sécrétait celle-ci dans le milieu extracellulaire. Cependant, lorsque différentes formes mutées de la protéine dans le domaine olfactomédine étaient transfectées dans ces mêmes tissus en culture, aucune des formes que l’on croyait responsables de glaucome n’était sécrétée (71). La non sécrétion des protéines mutantes éliminait la possibilité que les formes mutées de la myociline provoquent le glaucome en s'associant à la matrice extracellulaire, « bouchant » ainsi le trabéculum. Alternativement, les auteurs proposaient que la protéine pourrait être requise dans le milieu extracellulaire du trabéculum pour maintenir un flot normal de l’humeur aqueuse où les protéines mutantes non sécrétées nuiraient à la sécrétion des formes normales de la protéine. Une autre possibilité à considérer serait une toxicité cellulaire affectant les cellules du trabéculum ne sécrétant pas les formes mutées de la myociline, en accord avec l’observation d’un phénotype normal chez un homozygote Arg46Stop. Puisque la myociline est retrouvée dans d’autres tissus oculaires, comme le nerf optique, une toxicité cellulaire pouvant mener à une dégradation des tissus exprimant le gène TIGR/MYOC pourrait être reliée au glaucome par d’autres mécanismes que celui d’affecter directement le trabéculum. Une pathologie reliée à des mécanismes de neurodégénérescence du nerf optique pourrait également être envisagée.

source: Laberge, C.M. (1998) Introduction à l’étude de la médecine génétique, notes de cours, Université Laval, p. 156.

Une population fondatrice est une population dont les individus qui la constituent proviennent en grande majorité d’un nombre réduit d’ancêtres fondateurs ayant contribué à l’épanouissement démographique de cette population. L’observation de la présence de cet aspect fondateur, nommé « effet fondateur », chez ce type de population requiert un isolement relatif de celle-ci.

Plusieurs éléments peuvent contribuer à l’isolement d’une population. Les environnements géographiques, linguistiques, religieux et politiques sont les principaux. Pour qu’une population fondatrice puisse conserver l’« homogénéité » associée au phénomène de l’effet fondateur au fil des générations, ces éléments d’isolement doivent entrer en jeu lors des périodes critiques de l’expansion démographique de cette population.

source: Le Petit Robert (2000).

L'Islande a été fondée aux IXème et Xème siècles par un nombre limité de fondateurs provenant de la Norvège, de l'Irlande et de l'Écosse. Parce que très peu d'immigration y a eu lieu depuis les onze derniers siècles, la grande majorité des 275000 Islandais sont des descendants des fondateurs originaux. Depuis 1996, le projet " deCODE " a le mandat gouvernemental d'étudier la génétique de cette population isolée et homogène où la qualité des données généalogiques accumulées permettent de retracer la généalogie de la plupart des habitants sur 1000 ans.

source: Peltonen, L., Palotie, A. et Lange, K. (2000) Use of population isolates for mapping complex traits. Nat. Rev. Genet., 1, 182-190.

Jeunes sous-populations finlandaises démontrant typiquement l’effet fondateur créé par la migration récente de colons vers des régions nordiques relativement isolées. C'est durant le règne du Roi Gustavus de Vasa (1523-1560) que ces épisodes de migration interne ont débuté (flèches). Depuis le 17e siècle, la population finlandaise est passée de 250000 à 5,1 millions d'individus. Jusqu'à récemment (seconde guerre mondiale), plusieurs des sous-populations nordiques étaient en expansion démographique importante sans toutefois bénéficier de l'arrivée d'immigrants additionnels aux 40-60 familles fondatrices initiales.

Il est reconnu que la population du Québec peut être qualifiée de jeune population chez laquelle on a souvent identifié la présence d’effets fondateurs, comme pour la tyrosinémie et l’hypercholestérolémie familiale (72, 77). Même si la population du Québec en général ne peut être considérée comme typiquement homogène, certaines caractéristiques font d’elle une jeune population fondatrice isolée d’environ 10 à 13 générations très intéressante pour les études d’épidémiologie génétique.

Plus de 6 des 7 millions d’habitants du Québec descendraient d’environ 8500 ancêtres immigrants de la France, principalement au 17e siècle. Cette population de Canadiens Français a, depuis les 300 dernières années jusqu’au milieu du 20e siècle, maintenu une croissance démographique importante en grande partie attribuable à un taux de natalité élevé. Après la conquête de la Nouvelle-France par les Anglais en 1759, l’arrivée de nouveaux colons français au Québec s’est complètement arrêtée. Pour des raisons principalement religieuses et linguistiques, il y eut peu de mariages entre les populations de descendances anglaise et française pendant cette période (78). De plus, en raison du contrôle étroit de la quasi-totalité des mariages par les autorités paroissiales sur tout le territoire du Québec jusqu’à récemment, l’accessibilité aux données généalogiques y est grandement facilitée.

Considérant les avantages que procure la population du Québec pour l’étude des maladies héréditaires, une étude à large échelle sur l’épidémiologie génétique du gène TIGR/MYOC au sein de cette population fut entreprise. Pour déterminer l’impact des mutations de ce gène dans l’incidence du GPAO au Québec, le recrutement de cas sporadiques comme familiaux a été effectué.

L’expansion démographique du Québec au milieu du 20e siècle a fait en sorte qu'on y retrouve de nombreuses familles comportant un nombre important d’individus. Cette génération de «  baby boomers  », où il n’était pas rare de retrouver plus de 10 naissances par ménage, est en grande partie celle, aujourd’hui, susceptible de développer du GPAO adulte. C’est, entre autres, par le recrutement de larges familles ségréguant le GPAO adulte qu’il serait éventuellement possible d’identifier d’autres gènes associés à l’apparition du glaucome. C’est avec l’utilisation de grands pedigrees comportant un maximum d’individus, atteints comme sains, sur le plus grand nombre de générations possible, que des régions de susceptibilité au glaucome pourraient être plus facilement identifiées ou bien confirmées.