5 CONCLUSIONS & PERSPECTIVES

Par une analyse phylogénétique complète portant sur l’ensemble des membres de la super-famille RHO, nous avons validé l’homologie fonctionnelle entre PARL et Rhomboid. PARL est donc le prototype de la nouvelle sous-famille de sérine-protéases des PARLoids, assurant la protéolyse intramembranaire régulée. Nous avons également précisé le rôle cellulaire de la RIP assurée par PARL. Au cours du développement postnatal du cerveau de souris, le profil d’expression de PARL est régulé dynamiquement. Tout d’abord largement exprimée dans les neurones prémitotiques du cerveau en développement, l’expression de PARL diminue progressivement et se retire des zones terminalement différenciées pour n’être plus détectable chez l’adulte que dans les zones de neurogenèse actives tout au long de la vie de l’animal. L’activité de PARL serait requise dans la phase proliférative ou dans les stades très précoces de la différenciation des cellules souches neurales, avant même le stade post-mitotique, puis son expression diminue quand le neurone atteint sa maturité. Nous proposons donc que l’activité de RIP-protéase de la protéine PARL joue un rôle essentiel dans l’engagement de la cellule vers la destinée neuronale et dans la neurogenèse.

Ce projet ouvre de nombreuses perspectives concernant le rôle de régulateur développemental pour PARL. Notre laboratoire travaille actuellement à l’identification de son substrat et de ses protéines régulatrices. L’identification de son substrat permettra de valider biochimiquement l’activité de sérine-protéase de PARL et sera un atout majeur pour préciser la voie de signalisation dans laquelle elle est impliquée. En effet, la neurogenèse est un processus extrêmement complexe où de nombreuses voies de signalisation convergent de manière à orchestrer très finement le développement du SNC.

Les RIP-protéases PS-1 et Rhomboid-1 sont impliquées dans la neurogenèse mais également dans l’ontogenèse d’autres organes. Vu l’expression ubiquitaire de la RIP-protéase PARL, il est envisageable qu’elle soit impliquée dans le développement des Vertébrés en général. Il serait très intéressant d’étudier le profil d’expression de PARL au cours de l’embryogenèse et du développement des autres organes. L’invalidation du gène de PARL permettrait de répondre à ces questions essentielles. D’autre part, la dérégulation de l’équilibre prolifération/différentiation est la cause majeure de la transformation de cellules normales vers le phénotype cancéreux. L’implication de PARL dans la prolifération/différenciation cellulaire permet d’envisager que des altérations de sa voie de signalisation puissent être à l’origine de la transformation cellulaire pouvant mener au cancer. Ainsi de très nombreuses perspectives sont ouvertes pour cette RIP-protéase PARL qui commence tout juste à être caractérisée.