CHAPITRE I REVUE DE LA LITTÉRATURE

Table des matières

Lorsque visualisée au microscope électronique, sur les tissus gastriques, la bactérie du genre Helicobacter qui apparaît spiralée est morphologiquement semblable à la bactérie du genre Campylobacter (Megraud, 1998). Plusieurs espèces d’ Helicobacter sont découvertes régulièrement. Les observations sur les infections à Helicobacter chez les humains et chez les animaux prouvent que ce genre a la capacité de coloniser et de causer une inflammation dans l’estomac ( H. pylori, H. heilmannii, H. mustelae ), une colite ( H. fennelliae ), et chez les souris, une hépatite ( H. bilis ) (Alm et al., 1999). L’espèce H. pylori a une place prépondérante en pathologie humaine, H. heilmannii étant très rarement rencontré. Les autres espèces n’ont pas été trouvées chez l’homme (Megraud, 1998).

Les propriétés de H. pylori permettant l’infection sont maintenant divisées en facteurs de colonisation et en facteurs de pathogénicité. Les facteurs de colonisation comprennent la production de l’uréase par l’ H. pylori , la mobilité, la micro-aérobie et les facteurs d’attachement comme les récepteurs bactériens. Une fois l’ H. pylori dans l’estomac, son uréase lui sert à produire de l’ammoniaque qui va tamponner le micro environnement autour de la bactérie (Matisko, 1995). La morphologie et les flagelles de H. pylori lui permettent ensuite de se déplacer dans le mucus et des adhésines lui permettent d’adhérer aux cellules sur un récepteur cellulaire de nature glycolipidique ou autre (Mégraud, 2000). Les facteurs de pathogénicité de l’H. pylori ne sont pas encore élucidés. Mais on sait maintenant qu’au niveau de la cellule épithéliale, l’ammoniaque libérée par la réaction de l’urée stomacale avec l’uréase de l’ H. pylori au contact des cellules peut être cytotoxique. De même, la lysolécithine et l’alcool deshydrogénase sont produites par l’hydrolyse de la lécithine des membranes cellulaires à l’aide de la phospholipase de l’ H. pylori. Et en présence d’un excès d’éthanol il y a production de l’acetaldehyde. Tous ces métabolites sont cytotoxiques. Il existe d’autres facteurs de pathogénicité pas très bien connus et qui font l’objet de plusieurs études actuellement comme la cytotoxine Vac A codé par un gène de l’ H. pylori, le Vac A et l’îlot de pathogénicité Cag. (ensemble d’environ 40 gènes de l’ H. pylori ).

L’ H. pylori agit également sur le mucus qui devient moins épais, moins hydrophobe pendant qu’au niveau de la lamina propria, les antigènes diffusibles de H. pylori vont avoir un rôle sur le chimiotactisme et l’activation des monocytes et macrophages induisant une inflammation (Mégraud et Broutet., 2000).

La colonisation de l’estomac par la bactérie peut stimuler une réponse immunitaire de l’hôte (l’homme) et peut causer des réactions générales et locales incluant une infiltration neutrophilique et la production des anticorps anti- Helicobacter pylori.

La gastrite histologiquement mise en évidence est sans doute une conséquence de la réponse immunitaire locale de l’hôte à l’infection et implique une infiltration de lymphocytes (B et T), cellules plasmatiques, histiocytes et fréquemment des cellules polymorphonucléaires dans le lamina propria (Talley et al., 1991). Une large proportion des cellules lymphoïdes infiltrant la muqueuse gastrique sont des immunoglobulines sécrétant les cellules B (Kirchner, 1999). Ces cellules B matures dans la muqueuse gastrique produisent une réponse immunitaire locale (production des anticorps) qui est premièrement une réaction immunitaire à IgA et IgG (Rathborne, 1986). Le rôle de ces anticorps locaux est discutable et l’extension de la réponse n’est pas associée au degré d’inflammation ou à la présence de l’ulcération. Les anticorps n’éliminent pas la colonisation de la muqueuse gastrique ni ne préviennent la ré-infection après éradication, il n’y a donc pas d’immunité acquise (Langenberg, 1986). Une production importante d’IgG à diffusion systémique est également observée. Les IgM sont par contre rarement décelés. Une réponse immunitaire systémique accompagne la présence de la bactérie dans 98 % des cas (Mégraud, 2000). Et du fait qu’il s’agit d’une infection souvent chronique, la sérologie, parmi tant d’autres moyens diagnostiques, permet de mettre en évidence l’infection par la détection des IgG dans le sérum.

L ’H. pylori est à l’origine d’une inflammation chronique de l’estomac (Figure 1), c’est-à-dire d’une gastrite située dans la plupart des cas au niveau de l’antre de l’estomac et qui reste le plus souvent asymptomatique (Thomson, 1997). Tous les patients infectés présentent cette gastrite antrale. La bactérie ne semble cependant pas entraîner les mêmes lésions chez tous les patients. Elle cause chez les uns des ulcères peptiques et chez les autres des lymphomes ou la gastrite atrophique qui évoluerait en adénocarcinome chez certains autres.

Figure 1 : Histoire naturelle de l’infection par H. pylori (Thomson, 1997)

La pathologie dont l’ H. pylori serait à l’origine comprend la plupart des ulcères gastro-duodénaux, la majorité des cancers gastriques et sans doute une petite proportion des dyspepsies non ulcéreuses.

Le tableau I présente dans différentes études, la prévalence de l’ H. pylori , le nombre et le pourcentage de personnes ayant une sérologie positive à l’ H. pylori et dont l’examen endoscopique démontre une gastrite asymptomatique. La confrontation de résultats sérologiques avec ceux de biopsie ou d’endoscopie a démontré pour la plupart de patients une concordance entre la biologie et l’anatomopathologie, la plupart des sujets avec gastrite asymptomatique documentée par endoscopie ou biopsie avaient été trouvés positifs à l’ H. pylori.

N = nombre de sujets dans l’étude

L’infection par H. pylori a des traductions cliniques très variables, certaines infections étant cliniquement muettes (asymptomatiques ou chroniques), d’autres très bruyantes.

Lorsqu’elle présente des symptômes, les plus fréquents sont les douleurs abdominales, qui sont évocatrices quand elles sont aiguës et récurrentes (infection récente) ou lorsque de siège épigastrique et influencées par l’alimentation. Les hématémèses surviennent surtout lorsqu’il y a un ulcère. Les nausées et vomissements ainsi que d’autres signes pour la plupart gastro-intestinaux et généraux font partie du tableau clinique (voir tableau II selon Gottrand, 1995).

Il est généralement accepté que l’ H. pylori soit un facteur étiologique majeur dans la maladie ulcéreuse duodénale (Xia et al., 2000). Le mécanisme par lequel l’infection aboutit à l’ulcération est encore sujet à controverse. L’ H. pylori produit une quantité élevée d’uréase qui en dégradant l’urée contenue dans le liquide gastrique et le fluide extracellulaire, génère du bicarbonate et de l’ammoniaque dans l’environnement intracellulaire et pericellulaire. Ce bicarbonate produit, contribue efficacement à la neutralisation des ions hydrogènes. Ainsi l’ H. pylori est capable de survivre à l’acidité gastrique pour une période assez longue pour coloniser la muqueuse gastrique (Megraud, 1992). À partir de ce site, il stimule la production de cytokine par les cellules épithéliales qui recrutent et activent les cellules immunitaires et inflammatoires de la lamina propria causant ainsi une gastrite active chronique puis un ulcère gastrique ou duodénal (Ernst et Gold, 2000; Megraud, 1992). Bref, le phénomène physiopathologique à l’origine de l’ulcère peptique résulte du déséquilibre entre les facteurs d’agression (acidité et pepsine) et les facteurs de protection (mucus, prostaglandines locales, flot vasculaire et renouvellement cellulaire).

Même si le mécanisme d’ulcère par H. pylori est encore discuté, la réduction extraordinaire dans le taux de récidive de l’ulcère duodénal après éradication de l’ H. pylori par antibiotiques suggère fortement un rôle étiologique de l’organisme (Bernersen et al., 1992).

La relation entre l’ H. pylori et l’ulcère gastrique a été rapportée. On rapporte une positivité à l’ H. pylori chez 58 à 94 % des patients souffrant de l’ulcère gastrique et traités par des anti-inflammatoires (Cave, 1996). Si cela s’avérait vrai, sans nul doute que le rôle étiologique de l’ H. pylori serait prouvé. Mais ce taux élevé a été expliqué dans la plupart des cas par l’effet confondant des anti-inflammatoires non-stéroidiens (AINS) connus comme étant ulcérogènes. Lorsqu’on exclut l’utilisation des AINS, la prévalence à l’ H. pylori chez les patients avec ulcère gastrique approche celle des patients avec ulcère duodénal (Cave, 1996).

Le cancer gastrique est l’un des cancers les plus fréquents à travers le monde entier. À la première moitié du XXème siècle, il était le cancer le plus fréquent aux États-Unis avec des taux de plus de 20/100 000 dans les années 1930 (Hwang et Russell, 1994).

Cependant, l’incidence du cancer gastrique dans cette population a par la suite chuté à 20 000 cas par année, et une baisse similaire a été constatée dans le reste du monde développé (5/100 000 aujourd’hui). Le groupe d’étude Eurogast (1993) a prédit dans son étude de population que l’incidence du cancer gastrique dans la population où 100 % est infectée par l’ H. pylori sera 6 fois plus élevée que dans la population sans infection.

Mais étant donné que le cancer gastrique n’est constaté que sur un petit nombre des personnes infectées par l’ H. pylori , ce dernier n’est pas une cause suffisante pour expliquer l’ensemble des cancers gastriques. L’étiologie serait donc multifactorielle (Hwang, 1994). Plusieurs études de cohorte dans des populations différentes soutiennent que l’ H. pylori est associé au développement du cancer de l’antre gastrique (Forman et al, 1991; Parsonnet et al, 1991; Nomura et al, 1991; Kikuchi et al, 2000; Haruma, 2000; Yamagata et al, 2000; Huang et Hunt, 2000; Krejs, 2000; McFarlane et al, 2000).

Le mécanisme exact par lequel l’infection à H. pylori cause le cancer gastrique n’est pas encore connu. Mais plusieurs études initiées par le Centre international de recherche sur le cancer de Lyon ont tenté d’expliquer cette association. Les inflammations chroniques causées par l’infection à H. pylori augmenteraient le risque de cancer d’estomac. Les tissus infectieux peuvent générer des facteurs de risque endogènes qui contribuent au développement de cancer d’estomac comme par exemple l’oxygène réactive, les espèces de nitrogène (oxyde nitreux, peroxinitrite) qui induisent un stress oxydatif et peut entraîner les dommages cellulaires et de l’ADN (Pignatelli et al, 2001).

Le diagnostic de l'infection à H. pylori se fait à l'aide de deux types de test, notamment les tests diagnostiques non envahissants et ceux dits envahissants (Taylor et Blaser, 1991).

Les connaissances actuelles en matière de prise en charge permettent un traitement efficace de l’infection bien que dispendieux pour les communautés. La prise en charge de l'infection à H. pylori est un sujet brûlant qui suscite à l'heure actuelle beaucoup de controverses (Axon, 1999). Un certain nombre de principes de traitement peuvent toutefois être rappelés : inefficacité des mono-thérapies actuellement abandonnées par tous, bi-thérapies (Amoxicilline, Métronidazole ou Tinidazole, sels de bismuth) moins utilisées actuellement, des nouveaux schémas thérapeutiques (thérapie triple) apparaissant chez l’adulte et utilisant les inhibiteurs de la pompe à protons (Labenz et al, 1993) ou les nouveaux macrolides (Clarithromycine ou Roxythromycine) (Graham et al, 1993).

Récemment, européens et canadiens ont publié un consensus à propos des lignes directrices pour le traitement et la prise en charge des différents problèmes que posent l’ H. pylori, notamment en ce qui concerne le rôle des soins primaires ainsi que l’importance de l’éradication lorsque l’évidence de l’implication indirecte ou directe de H. pylori est établie (Hunt et al, 1997). Ainsi, chaque fois que l’infection à H. pylori est diagnostiquée, elle doit être traitée en règle générale (Shiotani et al, 2000). C’est l’approche dite « test-and-treat ». Cette approche s’est avérée la plus efficace et la plus économique à la suite d’essais cliniques randomisés (voir annexe 2 pour les détails sur le traitement et éradication).

Les cas d’ulcère avec sérologie H. pylori positive devraient être traités par des antimicrobiens dès le diagnostic ou lors d’une récidive. L’éradication s’impose d’emblée. Elle implique la baisse des titres de la sérologie à H. pylori un mois après la fin de tout traitement actif contre l’ H. pylori même si cette chute se fait de façon progressive et lente jusqu’à atteindre un niveau normal après environ 6 mois (Veldhuyzen Van Zanten., 2000). Il est par conséquent considéré que la sérologie, quoique lente, est un indicateur de l’éradication (Gottrand., 2001).

En raison de la multiplicité des souches et de la résistance que la bactérie peut acquérir (même en cours de traitement), l’éradication a recours à une combinaison d’antibiotiques pour augmenter le taux de succès (Labenz., 1993). À ce titre la tri-thérapie semble être la meilleure combinaison actuelle pour l’éradication d’ H. pylori . Selon le consensus canadien sur le traitement de cette infection, il est recommandé une tri-thérapie comprenant un inhibiteur de la pompe à protons (par exemple l’oméprazole) et deux antibiotiques (de préférence la clarithromycine et l’amoxicilline) (voir annexe 2). Le taux d’éradication d’une thérapie triple est supérieur à 90%. La combinaison idéale devrait être simple, efficace, peu coûteuse, sans ou moins d’effets secondaires. Néanmoins les effets secondaires sont importants et la fidélité au traitement laisse à désirer en raison du grand nombre de comprimés que les patients devaient prendre plusieurs fois par jour.

S’il paraît maintenant certain que le mode de transmission de H. pylori est inter-humain, la voie de transmission reste toujours hypothétique. Contrairement aux autres maladies infectieuses, l’étude de la voie de transmission de l’infection à H. pylori est quelque peu délicate à cause de son caractère asymptomatique dans la plupart des cas si bien qu’identifier, déterminer les expositions importantes et préciser le parcours de l’infection à partir de ses sources jusqu’à ses hôtes devient un exercice difficile (Mendall, 1997).

Il y a des données supportant l’hypothèse de la transmission de personne à personne par voie orale-orale et fécale-orale, spécialement dans des populations avec incidence élevée d’infection à H. pylori dans l’enfance (Gottrand, 1995).

On reconnaît deux voies probables de transmission de personne à personne: la voie orale-orale que certains disent être prévalente dans les pays industrialisés (Everhart, 2000) et la voie fécale-orale suspectée être l’apanage des pays en voie de développement. Dans les pays développés, la diminution des infections par le contrôle de ces deux modes de transmission aurait contribué à la baisse des maladies ulcéreuses et du cancer gastrique (Everhart, 2000). La transmission gastro-orale (vomissement, reflux gastro-duodénal) reste possible et mérite des investigations (Megraud, 2000).

Le tableau suivant résume les voies de transmission de l’infection ainsi que les arguments avancés par les auteurs.

La transmission de l’infection par les aliments ou par l’eau n’est pas encore prouvée de façon claire. La bactérie, bien qu’existant dans le milieu extérieur, n’a pas pu être cultivée dans l’environnement pour soutenir les hypothèses de sa transmission à l’homme à partir de l’environnement.

L’étude seroépidémiologique de Vaira et al. (1988) réalisée chez les travailleurs d’abattoir à Bologne est en faveur de la transmission de l’animal à l’humain. Les auteurs pensent qu’il existe un biais en ce sens-ci que la prévalence élevée de l’infection chez ces travailleurs serait explicable par leur faible situation économique. La comparaison avec un autre groupe de même situation socio-économique était importante.

Une autre étude réalisée au Pérou (Klein et Graham, 1991), en utilisant le test de respiration à l’urée, a montré une relation entre l’approvisionnement en eau potable et le risque d’infection par l’ H. pylori chez les enfants. Ceux des familles à revenu élevé utilisant l’eau approvisionnée par le réseau d’une municipalité avaient un taux augmenté (37 %) d’infection par rapport aux enfants des familles de même revenu, de la même municipalité, qui utilisaient des puits personnels (4 %). Les résultats obtenus dans ces études n’ont pas pu être reproduits dans d’autres régions comparables et ne permettent pas de soutenir cette transmission environnementale.

La technique de référence en clinique pour déterminer le statut H. pylori d’un sujet est de procéder à une endoscopie avec échantillons de biopsie, qui permettent la détection de l’organisme et des possibles lésions gastriques. Cette approche ne peut être utilisée dans les études épidémiologiques sur des personnes asymptomatiques à cause des raisons éthiques et pratiques (Mégraud et al, 1993). Cependant, cette méthode a été exécutée chez quelques volontaires permettant ainsi la validation des autres techniques, en particulier la sérologie.

Le test respiratoire (méthode utilisant l’air expiré) a été utilisé dans quelques études (Vandenplas et al, 1992). Nous ne favorisons pas cette technique par rapport à la sérologie dans les études épidémiologiques. Il est dispendieux et prend beaucoup de temps à effectuer. Plus encore, le développement accru des bactéries intestinales peut fausser les résultats, spécialement chez les enfants malnutris des pays sous-développés.

La sérologie est la technique la plus indiquée pour les études épidémiologiques. Plusieurs tests sérologiques ont été développés pour diagnostiquer des infections à H. pylori . Il s’agit de méthodes de type Elisa (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) pour la détection des IgG spécifiques (voir annexe 1 pour les détails sur le fonctionnement de ce test) Schembri et al. (1993), après avoir diagnostiqué l’ H. pylori par soit la culture, soit l’histologie ou les deux chez 162 sujets, ont évalué par la suite la précision clinique de 5 tests sérologiques déjà commercialisés. Ces auteurs ont estimé que la sensibilité de ces tests sérologiques variait entre 83 % et 98 % et leur spécificité entre 56 % et 79 %.

L’infection à H. pylori est probablement l’infection la plus fréquente à travers le monde et environ 40 % de la population mondiale en serait atteinte. Sa prévalence varie beaucoup selon les endroits où les études sont effectuées (Thomson et al, 1998). Mais, il y a par contre très peu d’études de population réalisées au Canada pour se prononcer clairement sur la prévalence de cette infection dans cette partie de l’Amérique du nord.

La prévalence de l’infection à H. pylori serait d’environ 30 % dans les pays développés (Graham, 1991). Il est toujours difficile de comparer la prévalence obtenue dans les différentes études à cause non seulement de la variété des méthodes diagnostiques utilisées mais aussi à cause des différences dans les populations ciblées (des groupes différents de personnes en bonne santé ont été utilisés : donneurs de sang, volontaires recrutés de différentes façons, individus qui se sont présentés seuls dans les centres de santé pour des examens généraux, patients référés à l’hôpital pour un problème autre que du tractus digestif surtout les enfants).

Les résultats globaux des études présentées au tableau IV donnent une idée de la prévalence de l’infection à H. pylori à travers les pays occidentaux. La situation paraît comparable dans la plupart des pays développés à quelques exceptions près (Graham et Malaty, 1991; Mégraud et al, 1993).

Jusqu’à ce jour, les études sur l’infection à H. pylori ont suscité et continuent à susciter beaucoup d’intérêt dans le monde scientifique. Néanmoins, l’ H. pylori n’a pas encore fini de révéler tous ses secrets. Cette bactérie continue de constituer un problème qui inquiète les cliniciens, les environnementalistes et nécessite une attention particulière partout dans le monde.

La prévalence dans les pays développés a été estimée à environ 30 % selon les endroits, et entre 60 % à 90 % dans les pays du tiers-monde, ce qui fait de cette infection un vrai problème de santé si nous considérons la morbidité qui en découle, de la gastrite asymptomatique au cancer gastrique en passant par la maladie peptique ulcéreuse.

L’infection à H. pylori est peu connue en Amérique du Nord et au Canada en particulier, et aucune étude canadienne de population ne s’est intéressée vraiment à faire l’état de la situation en déterminant de façon précise l’ampleur de cette infection, les caractéristiques de la population canadienne atteinte, les facteurs de risque.

Il est clair que dans ce nouveau millénaire, avec plus de la moitié du monde infecté par l’ H. pylori , l’épidémiologie de l’infection est un domaine d’étude continu de grande importance dans la compréhension de ce problème de santé. La sérologie étant la technique la plus indiquée pour les études épidémiologiques, l’évaluation de la séroprévalence à l’ H. pylori dans certaines régions rurales du Québec, nous semble très pertinente.