Chapitre 1 : Le métabolisme des lipoprotéines

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Les lipoprotéines sont des particules globulaires de haute masse moléculaire, présentant une membrane formée d’une monocouche de phospholipides (PL) et de cholestérol libre (CL), un cœur formé de lipides apolaires (TG et EC) et de même que des apoprotéines (apo). Les apo servent à la reconnaissance des lipoprotéines par des récepteurs et des enzymes et déterminent la fonction et le destin métabolique de la particule.

Les lipoprotéines transportent les lipides d’un tissu à l’autre, permettant le transport de composés hydrophobes (les lipides) dans un milieu hydrophile (le plasma sanguin). Pendant leur voyage, les lipoprotéines subissent des modifications complexes qui affectent leur composition, leur structure et leur fonction. Arrivées à destination, les lipoprotéines sont captées par des récepteurs spécifiques ou non-spécifiques, afin de délivrer leur contenu aux cellules. Ce contenu est alors utilisé par la cellule pour la production d’énergie, le stockage de composés énergétiques, la production et le maintien de la membrane cellulaire et la fabrication de différentes substances endogènes, tels que les hormones stéroïdiennes et les acides biliaires.

Les lipoprotéines peuvent donc être divisées selon leurs propriétés physiques (taille et densité), mais aussi selon leur composition en lipides et protéines et selon leur fonction.

Le métabolisme des lipoprotéines est complexe et fait intervenir de nombreux récepteurs et enzymes. Il peut être divisé en trois parties : la voie exogène (à partir de l’intestin vers les autres tissus), la voie endogène (du foie aux autres tissus) et le transport inverse du cholestérol (des tissus au foie).

La Figure 1-1 schématise la voie des lipides exogènes. Sa fonction est d’amener les lipides alimentaires (de provenance exogène) aux tissus pour la production d’énergie, le stockage ou la synthèse de molécules. Les lipides alimentaires sont hydrolysés dans le petit intestin et sont absorbés par les cellules épithéliales intestinales. Les lipides y seront réestérifiés et seront assemblés à l’aide de l’apo B-48 pour former des CM. L’apo B-48 est nécessaire à la formation des CM et elle est obtenue des premiers 48% de l’apo B-100 par épissage de l’ARN messager. Les CM sont sécrétés dans la lymphe et se retrouvent dans la circulation sanguine. Au niveau des muscles et du tissu adipeux, les TG contenus dans les CM sont hydrolysés en acides gras libres par la lipoprotéine lipase (LPL) pour stockage ou production d’énergie. L’apo C-II contenue dans les CM active la LPL, alors que l’apo C-III en diminue l’activité. C’est donc le ratio entre l’apo C-II et l’apo C-III qui déterminera la rapidité à laquelle le CM sera transformé en résidu de CM. Puisque seuls les TG ont été hydrolysés, le résidu sera enrichi en EC et en apo E. Il est à noter que l’apo A-I, A-IV, C-II, C-III et E peuvent subir des échanges avec les autres classes de lipoprotéines et, si elles sont relâchés en circulation, elles peuvent servir de constituants de base pour la formation des HDL naissantes. Les résidus de CM sont captés au foie via le R-LDL et la protéine apparentée au R-LDL (LRP). Habituellement, il ne reste que de très bas niveaux de CM en circulation après environ 12 heures suivant un repas12,18,19.

Figure 1-1. La voie des lipides exogènes. (Adaptée de Gagné19)

La figure 1-2 schématise le transport des lipides endogènes, du foie aux tissus périphériques. Quelques heures suivant un repas, lorsque la quantité de CM en circulation est faible, les besoins en TG des tissus périphériques sont assurés par les lipides synthétisés par le foie ou transitant par celui-ci, qui sont alors acheminés par les VLDL. De la même manière que les CM, les VLDL seront hydrolysées par la LPL dans les capillaires et l’activité LPL sera modulée par le ratio apo C-II/apo C-III. Les acides gras libérés par ces lipases serviront alors de source d’énergie. Les résidus des VLDL, les IDL, subiront l’hydrolyse de leurs TG par l’action de la lipase hépatique (LH), menant ainsi à la particule LDL fortement enrichie en EC. La LH peut aussi hydrolyser les TG restant dans la particule LDL. La lipase endothéliale (LE) est aussi capable d’hydrolyser les TG contenus dans les lipoprotéines contenant l’apo B-100, mais cet aspect de cette lipase n’a été que récemment décrit20. Aussi, en cours de route, les apo des VLDL sont perdues, soit par échange ou soit par libération dans le plasma, et il ne reste alors qu’une seule molécule d’apo B-100, nécessaire au maintien de l’intégrité du LDL. La lécithine:cholestérol acyltransférase (LCAT) peut agir sur les LDL pour estérifier le CL qu’elles contiennent. La CETP peut échanger des EC contre des TG entre différentes classes de lipoprotéines : des EC des HDL contre des TG des LDL, VLDL et IDL; et des EC des LDL contre des TG des IDL et des VLDL. Les LDL seront retirés de la circulation par le R-LDL qui reconnaît l’apo B-100. Leur demi-vie moyenne est d’environ 2.7 jours. Ce temps peut être augmenté dans le cas de pathologies diminuant la clairance des LDL, comme l’HF1,12,18,19.

Figure 1-2. La voie des lipides endogènes. (Adaptée de Gagné19)

La Figure 1-3 présente un schéma du transport inverse du cholestérol. Les apo composant la partie protéique du HDL sont synthétisées par le foie et l’intestin et proviennent également de l’hydrolyse des CM et des VLDL par les lipases, qui relâchent alors des constituants en circulation. Les PL composants les HDL proviennent principalement des autres lipoprotéines lors de leur hydrolyse. La HDL reçoit du CL et des EC des autres lipoprotéines lors de leur hydrolyse, mais aussi via le récepteur SR-B1/Cla-1 (présent dans les macrophages, le foie et les tissus stéroïdogéniques) et via le système ABCA-1 (présent dans les macrophages, le foie, les reins, l’intestin et les glandes surrénales). Le CL est alors estérifié par la LCAT. Au fur et à mesure que le HDL reçoit du cholestérol, sa taille augmente, passant de la classe HDL3 à la classe HDL2. Les EC peuvent par la suite être échangés contre des TG entre les HDL et les lipoprotéines contenant l’apo B-100 par l’action de la CETP. Les EC ainsi transférés aux LDL et aux VLDL retourneront alors au foie via le R-LDL. Le HDL sera capté par un récepteur SR-B1/Cla-1 du foie ou d’un tissu stéroïdogénique auquel il donnera son cholestérol. Il est important de noter que la HDL n’est pas internalisée par SR-B1/Cla-1; après avoir livré ses EC, la HDL se retrouve à nouveau en circulation et redevient disponible pour recevoir des EC. La LH est capable d’hydrolyser les TG contenus dans la HDL. Dans le foie, le cholestérol sera transformé en sels biliaires ou sera directement excrété dans la bile, alors que dans les tissus stéroïdogéniques, le cholestérol sera transformé en hormones stéroïdiennes13,16,21.

Figure 1-3. Transport inverse du cholestérol. (Adaptée de Gagné19)