Entête

Implication des calcium/calmoduline-dépendente kinase kinases et du facteur neurotrophique BDNF dans le mécanisme d'action des antidépresseurs

Vinet, Jonathan
Philosophiæ doctor (Ph.D.)
Université Laval
FACULTÉ DE MÉDECINE
Doctorat en neurobiologie

Directeur(trice) de recherche : Barden, Nicholas
2005-02

Résumé

La dépression est un trouble de l’humeur qui affecte environ 15% de la population mondiale et qui peut être déclenché par de nombreux facteurs incluant le stress. De plus, un débalancement de l’axe Hypothalmo-hypophyso-surrénalien est présent chez plusieurs patients dépressifs. À l’heure actuelle, les antidépresseurs se révèlent être le moyen le plus efficace pour traiter cette maladie. Les antidépresseurs exercent leur fonction thérapeutique principalement en activant le facteur de transcription CREB via la voie de signalisation AMPc-dépendante. Cette activation résulte en une augmentation de la transcription de certains gènes impliqués dans la protection et la survie cellulaire tel que BDNF. Or CREB peut aussi être activé par la voie de signalisation du calcium. Les travaux rapportés dans cette thèse traitent de la possible implication de protéines de la voie du calcium, plus particulièrement la CaMKKα et la CaMKKβ, dans le mécanisme d’action des antidépresseurs. Dans un premier temps, nous avons clôné l’ARNm de la CaMKKβ de la souris et avons étudié la distribution de l’expression génique des CaMKKs dans le système nerveux central de la souris. Ceci nous a permis de constater qu’elles étaient exprimées fortement dans les régions impliquées dans la dépression. Dans la deuxième phase des travaux, nous avons utilisé l’approche par hybridation in situ pour étudier l’effet d’un traitement chronique aux antidépresseurs sur l’expression génique des CaMKKs. De plus, nous avons utilisé une souris transgénique possédant une dysfonction des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) et servant comme modèle neuroendocrine de la dépression. L’analyse des différents degrés d’expression de l’ARNm des CaMKKs et de BDNF montre que différentes régions réagissent au traitement aux antidépresseurs ou au dysfonctionnement des GR. Parmi celles-ci, le cortex préfrontal et l’hippocampe se révèlent particulièrement intéressants par leur implication dans la dépression. L’ensemble de nos résultats nous permet de proposer que la voie de signalisation du calcium soit également une cible des antidépresseurs.

Abstract

Major depression is a mood disorder that affect 15% of the population and that can be caused by various factors, including stress. Hypothalamo-pituiary-adrenal axis hyperactivity is present in a majority of depressive patients. Antidepressant drugs are the best therapy that exists to treat depression. They exert their therapeutic action by activating the AMPc signaling pathway and the transcription factor CREB, which leads to an increase in the transcription of genes implicated in cell protection and surviving, like BDNF. CREB can also be activated by the calcium-signaling pathway. This thesis reports the possible implication of the CaMKKα and CaMKKβ in the mechanism of action of antidepressants. We first cloned the mRNA of the mouse CaMKKβ and described the distribution of both CaMKKs in the mouse central nervous system. They were strongly expressed in brain regions that are implicated in major depression. Next, we used in situ hybridization to study the effect of chronic antidepressant treatment on the gene expression of the CaMKKs. Moreover, we used a transgenic mouse characterized by a dysfunction of the glucocorticoid receptors (GR) as a neuroendocrine model of depression. The analysis of the different levels of expression of the CaMKKs and BDNF shows that different brain areas react to antidepressants or to GR dysfunction. For instance, prefrontal cortex and hippocampus are of particular importance due to their implication in depression. Our results suggest that the calcium siganling pathway might be a target of antidepressant drugs.


À Serena, cette thèse, je l’ai faite pour toi et grâce à toi. Grazie per tutto ciò che hai fatto

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© Jonathan Vinet, 2005