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Table des matières

Parmi la population nord-américaine, les cas de diabète de type 2 et d’obésité ont atteint des niveaux alarmants. Leurs conséquences sur la santé publique, la vie économique et l’avenir des populations sont majeures. Mon projet de maîtrise avait pour but de caractériser les dérèglements métaboliques et vasculaires suscités chez le rat soumis à une alimentation riche en gras saturés et en sucre raffinés, et à examiner les effets d’un antioxydant (tempol). Nos résultats indiquent qu’un traitement avec tempol améliore la sensibilité à l’insuline mesurée lors de clamp euglycémique hyperinsulinémique, réduit le gain de poids, augmente l’expression endothéliale de eNOS (estimée par microscopie confocale) et diminue la quantité de protéines nitrotyrosinées dans l’aorte. Il améliore aussi le transport du glucose dans le muscle squelettique et la réactivité vasculaire in vitro . Ces résultats suggèrent non seulement une association étroite entre la diète, les maladies cardiovasculaires, le stress oxydatif et eNOS, mais démontrent aussi l’efficacité du tempol à améliorer la sensibilité à l’insuline et la fonction endothéliale dans ce modèle animal.

In the Western hemisphere, the incidence of type 2 diabetes and obesity have been growing at an alarming rate. Their consequences on public health, economic situation and population’s future are major. My research project at the Master degree was designed to characterize metabolic and vascular dysfunctions elicited in a rat model fed a high fat and high sucrose diet, and to examine in this animal model the effect of a chronic treatment with the antioxidant, tempol. Our results indicate that treatment with tempol significantly improves insulin sensitivity measured during a euglycemic hyperinsulinemic clamp, reduces weight gain, increases endothelium eNOS protein expression (confocal microscopy) and reduces nitrotyrosine formation in aortas. An improvement in insulin-mediated glucose transport activity in skeletal muscles and in vascular reactivity were also noted. These results not only suggest the presence of a close link between diet, cardiovascular diseases, oxidative stress and eNOS, but also indicate the ability of treatment with tempol to significantly improve insulin sensitivity and endothelial functions in this rat model.

Ce mémoire met un terme à trois années d’étude universitaire et il a été réalisé dans le cadre du programme de physiologie-endocrinologie de la faculté de médecine de l’Universtié Laval. Ce deuxième cycle universitaire m’a permie de poursuivre mes études débutées en biotechnologie à l’Université de Sherbrooke grâce à la direction du Dre Hèlène Bachelard. Puisque tout projet a une fin, mon mémoire ne pourra répondre à tous mes objectifs personnels, mais les multiples connaissances acquises et l’expérience de travail dont je dispose maintenant me permettront d’entrer sur le maché du travail avec plusieurs outils dans mon sac. La rédaction de mon mémoire suite à ces deux années de travail n’aurait pu arriver à son terme sans la contribution de plusieurs personnes et organismes que je voudrais remercier.

Tout d’abord, j’aimerais remercier les Instituts de recherche en santé du Canada, de même que la Fondation Québécoise des Maladies du Coeur, qui par leur support financier ont permis la réalisation de ce projet. Aussi, je voudrais remercier ma directrice de recherche, Dre Hélène Bachelard, pour m’avoir permis de réaliser ce projet et de m’avoir supporté tout au long de mon cheminement académique. Ta grande rigueur scientifique et ta passion pour la science ont été déterminantes pour moi. Merci pour ta générosité, ta patience, ton soutient et ta joie de vivre.

Hélène, Maryse, Sébastien et Frédéric ont fait partie de ma vie d’étudiante au cours des dernières années et je ne pourrais passer sous silence leur contribution à ce mémoire par les multiples détails et les nombreuses questions auxquelles ils ont toujours su répondre avec enthousiasme et diligence. Tout ces gens m’ont permis d’évoluer dans un laboratoire dynamique et ils ont été ma motivation à être présente jours après jours. Geneviève Pilon et Patrice Dallaire du Laboratoire du Dr André Marette et Nadia Chbinou du laboratoire du Dr Richard Larivière m’ont fourni un très grand support dans la mise au point de protocoles expérimentaux et dans l’interprétation de résultats. Vous avez tous été très généreux de votre temps et je vous en remercie beaucoup.

Ce mémoire est composé d’un article dont je suis la première auteure et j’aimerais remercier tous les coauteurs qui m’ont permis d’aboutir à ce résultat avec fierté. Cet article n’aurait pu être possible sans la participation du Dr Richard Larivière, Dr André Nadeau, Dr André Marette, Maryse Pître, Frédéric Bourgoin, Sébastien Mélançon et du Dre Hélène Bachelard. Cet article sera soumis prochainement pour publication dans la revue scientifique British Journal of Pharmacology.

Je désire aussi remercier une personne très spéciale qui représente pour moi une source de motivation quotidienne. Cette personne est mon amoureux et l’homme de ma vie. Merci beaucoup Fred pour ta patience et ton soutien autant personnel que technique. Je n’oublirai jamais tout ce que tu as fait pour moi, je t'aime.

Finalement, je veux aussi remercier mes amis et ma famille pour m’avoir encouragé et écouté à d’innombrable reprises. Merci d’avoir été là pour me soutenir à tout moment.

ADN :     Acide désoxyribonucléique

AG :     Acides gras

AGEs :     Produits terminaux de glycation

AGL :     Acides gras libres

AMPc :     Adénosine 5’-monophosphate cyclique

ARNm:     Acide ribonucléique messager

ATP :     Adénosine 5’-triphosphate

BH4  :     Tétrahydrobioptérine

BSA :     Albumine sérique bovine

CA :     Carbachol

Ca2+  :     Ions calcium

CaCl2  :     Chlorure de calcium

DHE :     Dihydroéthidium

EDHF :     Facteur hyperpolarisé dérivé de l’endothélium

EDL :     Extensor digitorium longus

EDTA :      Acide éthylènediaminetétraacétique sel sodique

EGTA :     Acide éthylène glycol-bis(beta-aminoéthylether)-N, N, N’, N’,-tétraacétique

ET-1 :     Endothéline-1

FAD :     Flavine-adénine dinucléotide

FBS :     Sérum fétal bovin

FMN :     Flavine mononucléotide

GLUT :     Transporteur de glucose (GLUT1 à GLUT12 et GLUT14)

GMPc :     Guanosine 5’-monophosphate cyclique

H2 O2  :     Peroxyde d’hydrogène

HCl :     Acide chlorhydrique

HFHS :     Riche en graisses et en sucrose (high fat high sucrose)

IL-6 :     Interleukine-6

IP-3  :     Phosphatidilinositol-3-phosphate

ir-ET-1 :     Endothéline-1 immunoréactive

i.v. :     Intraveineux

IRS-1, -2 :     Substrats du récepteur à l’insuline

KCl :     Chlorure de potassium

KRB :     Krebs-Ringer bicarbonate

LDL :     Lipoprotéines de faible densité

LDLox :     Lipoprotéines de faible densité oxydées

L-NAME :     NG-nitro-L-arginine méthylester

MAP :     Pression artérielle moyenne

MgSO4  :     Sulfate de magnésium

NaCl :     Chlorure de sodium

NAD(P)H :     Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate réduit

NaHCO3  :     Bicarbonate de sodium

NaH2 PO4  :     Phosphate de sodium

NO :     Oxyde nitrique ou monoxyde d’azote

NOS :     Synthase de l’oxyde nitrique (eNOS : endothéliale, nNOS : neuronale et iNOS : inductible)

O2 -  :     Anion superoxyde

ONOO-  :     Peroxynitrite

PEG :     Polyéthylène glycol

PBS :     Tampon saline phosphate

PH :     Phényléphrine

PI-3 :     Phosphatidilinositol-3

PKC :     Protéine kinase C

PVDF :     Polydifluorure de vinylidène

RIA :     Radioimmunoessai

ROS :     Espèces réactives de l’oxygène

RPM :     Révolution par minute

RSNO :     Nitrosothiol

s.c. :     Sous-cutanée

SNP :     Nitroprussiate de sodium

SOD :     Superoxide dismutase

tempol :     4-hydroxy-2,2,6,6-tétraméthyl pipéridinoxyl

TG :     Triglycérides

TNF-alpha :     Facteur nécrosant des tumeurs alpha

UV :     Ultra-violets

VEGF :     Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires

© Mylene Badeau, 2006