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Chapitre I Revue de la littérature

Table des matières

En 1564, l’anatomiste romain Bartholomeus Eustachius (1520-1570) a découvert les glandes surrénales et les a appelées « glandulae quae renibus incumbent », glandes avec une fonction inconnue [4]. La recherche sur le rôle et l’importance vitale des glandes surrénales s’est accélérée au début du 20e siècle avec le travail de chercheurs comme Scott (1924) [5] et Selye (1936) [6]. Par la suite, Hench, Kendall et Reichstein ont remporté le prix Nobel de médecine en 1950 pour leur travail sur le rôle physiologique des glandes surrénales [4].

Les deux glandes surrénales, organes juchés sur le pôle supérieur des reins dans l’espace rétropéritonéal, sont importantes pour le système endocrinien. Elles permettent à l’organisme de maintenir son intégrité face à plusieurs agressions et stresseurs, que ce soit de façon aiguë ou de façon chronique. Durant la réponse au stress, le système nerveux central induit une réponse du système adrénergique en sécrétant des catécholamines et active l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), en sécrétant dans la circulation sanguine des hormones stéroïdiennes (glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes) dans le but de maintenir l’homéostasie et en influençant plusieurs autres fonctions et systèmes de l’organisme : métaboliques, cardiovasculaires, immunologiques et endocriniens. Le cortisol est l’hormone glucocorticoïde prédominante sécrétée par les surrénales. Chez les personnes en santé sans stress, le cortisol est sécrété de façon cyclique durant le jour sous l’influence de la sécrétion de l’hormone corticotrope (l’ACTH) sécrétée par la glande hypophyse (figure 1 dans le Chapitre III, page 70). La sécrétion de l’ACTH est à son tour sous l’influence de la sécrétion hypothalamique de corticotropin-releasing hormone (CRH) et les deux hormones sont sujettes à une rétroaction négative par le cortisol.

Le cortisol en circulation est lié à la protéine transcortine (CBG : corticosteroid-binding globulin), avec moins de 10 % en circulation libre et biodisponible. Avec une infection sévère, un trauma sévère, une brûlure sévère ou une chirurgie majeure, il y a une augmentation de la production de cortisol qui peut aller jusqu’à six fois la production de base [7]. De plus, la variation diurne disparaît. Ces effets sont dus à une augmentation dans la production d’ACTH et de CRH, et à une perte de la rétroaction négative du cortisol. La réactivité des glandes surrénales à une administration exogène d’ACTH est normalement maintenue pendant les situations critiques. Toutefois, plusieurs facteurs peuvent inhiber la réponse surrénalienne normale. Ces facteurs incluent des maladies préexistantes chroniques affectant l’axe HHS et aussi des situations aiguës où l’axe ne réagit pas comme il le devrait. En effet, du point de vue du système nerveux central, la sécrétion d’ACTH et de CRH peut être affectée par un trauma crânien, des dépresseurs du système nerveux central ou un infarctus de la glande hypophysaire. En ce qui concerne les surrénales, la synthèse du cortisol peut être inhibée par plusieurs mécanismes. Certains médicaments comme le kétoconazole et l’étomidate sont reconnus pour leur effet d’inhibition de la production de cortisol. Une hémorragie surrénalienne peut survenir lors d’infections sévères comme dans la méningococcémie, aussi appelée « le syndrome de Waterhouse-Friedrichson ». Les cytokines circulantes lors d’infections sévères peuvent constituer d’autres facteurs inhibant la synthèse surrénalienne du cortisol.

Il existe plusieurs classifications d’insuffisance surrénalienne, dépendamment d’où se trouve le problème dans l’axe HHS. Il existe aussi différentes définitions de l’insuffisance surrénalienne selon le niveau de stress que l’organisme subit.

Globalement, l’insuffisance surrénalienne se définit comme étant l’incapacité des glandes surrénales à produire une quantité suffisante de cortisol. On peut classifier cette insuffisance en fonction d’où se trouve le déficit de production dans l’axe HHS. Ainsi, l’insuffisance surrénalienne primaire se définit comme l’incapacité des surrénales de produire suffisamment de corticostéroïdes en présence d’une quantité normale ou malgré une production accrue en ACTH (cause surrénalienne). L’insuffisance surrénalienne secondaire se définit comme étant la production insuffisante en corticostéroïdes par les surrénales à cause d’un manque d’ACTH (cause hypophysaire). L’insuffisance surrénalienne tertiaire se définit comme étant la production insuffisante en corticostéroïdes due à un manque en CRH. Elle se produit la plupart du temps à la suite d’un traitement prolongé d’un patient avec des corticostéroïdes exogènes qui suppriment la production de CRH et d’ACTH par rétroaction négative (figure 1 dans le Chapitre III, page 70).

L’insuffisance surrénalienne peut aussi se définir par rapport aux besoins fluctuants de l’homéostasie du corps humain. L’insuffisance surrénalienne relative (ISR) se définit alors comme étant une production insuffisante en corticostéroïdes relativement à l’intensité du stress subi au moment où la fonction surrénalienne est évaluée. Elle est démontrée par une réponse insuffisante à un test de stimulation à l’ACTH fait au même moment.

Le diagnostic d’une insuffisance surrénalienne relative fait actuellement l’objet de plusieurs études. Plusieurs façons de définir ce concept d’insuffisance surrénalienne relative, aussi appelé « insuffisance surrénalienne fonctionnelle », ont été proposées. La majorité des définitions utilisent un test de stimulation à l’ACTH afin d’évaluer si la production surrénalienne en cortisol est adéquate selon le niveau de stress subi.

Le test à l’ACTH peut être effectué par un long ou un court test de stimulation. Le long test n’est pas utilisé en soins critiques étant donné qu’il est important d’avoir la réponse rapidement. Ce test consiste à administrer 250 mcg d’ACTH sur une période de 8 heures ou jusqu’à 2 jours. Un dosage sérique du cortisol est effectué avant, pendant et après l’administration de l’ACTH. Chez le sujet normal, le dosage de cortisol devrait avoir augmenté au-dessus de 550 nmol/l à 30 ou 60 min ou au-dessus de 690 nmol/l après 6-8 heures de l’administration de l’ACTH [4].

Le court test à l’ACTH est le test le plus utilisé pour vérifier l’intégrité de la réponse des surrénales à l’ACTH [4, 8]. Après avoir dosé le cortisol de base, 250 mcg d’ACTH sont administrés et le cortisol est dosé à nouveau 30 et 60 minutes plus tard. Après la stimulation avec l’ACTH, une augmentation du cortisol au-dessus d’un sommet de 500 nmol/l est considérée par plusieurs comme étant normale [9, 10]. Par contre, récemment Annane et coll. (2000) ont démontré que les patients ayant une augmentation de leur cortisol inférieure à 250 nmol/l, peu importe leur niveau de cortisol absolu, présentaient un taux de mortalité augmenté [11, 12]. En fait, dans cette étude, les résultats du test de stimulation à l’ACTH permettaient de classifier les sujets en trois groupes ayant un risque de mortalité différent. Les sujets ayant un niveau de cortisol au temps 0 inférieur à 938 nmol/l (34 mcg/dl) et un delta cortisol supérieur à 248,4 nmol/l (9 mcg/dl) présentaient le risque de mortalité à 28 jours le plus bas (26 %). Pour les sujets présentant un niveau de cortisol au temps 0 inférieur à 938 nmol/l (34 mcg/dl) et un delta cortisol inférieur à 248,4 nmol/l (9 mcg/dl) ou un niveau de cortisol au temps 0 supérieur à 938 nmol/l (34 mcg/dl) et un delta cortisol supérieur à 248,4 nmol/l (9 mcg/dl), le risque de mortalité à 28 jours était intermédiaire (67 %). Le risque le plus élevé (82 %) de mortalité à 28 jours était associé avec le groupe de sujets ayant un niveau de cortisol au temps 0 supérieur à 938 nmol/l (34 mcg/dl) et un delta cortisol inférieur à 248,4 nmol/l (9 mcg/dl). À la suite de cette étude, Annane a suggéré d’utiliser le seuil du delta cortisol inférieur à 248,4 nmol/l (9 mcg/dl) plutôt que celui fixé à 500 nmol/l pour définir l’ISR.

Une étude récente sur la reproductibilité du test à l’ACTH à 250 mcg vient jeter un doute sur la fiabilité de ce test. En effet, Loisa et coll. [13] ont montré qu’un test à l’ACTH fait au premier jour après le diagnostic d’un choc septique ne corrèle pas fortement avec le test à l’ACTH fait 24 heures plus tard (coefficient de corrélation de Pearson, 0,689; p = 0,001). Cette étude confirme les résultats de l’étude de Bouachour et coll. [14]. Il reste que ces auteurs ne discutent pas de l’effet possible du temps et de la situation clinique qui peut changer en 24 heures. Il est possible d’envisager qu’en 24 heures la situation critique d’un patient puisse changer rapidement. Il faut alors considérer que le changement dans le statut d’ISR en l’espace de 24 heures puisse représenter une amélioration ou une détérioration de la situation clinique d’un patient. D’ailleurs, dans l’étude de Loisa et coll., le niveau de lactate, qui est un marqueur de la sévérité, baissait significativement entre le jour 1 et jour 2 de leur étude.

D’autres auteurs [8, 15-20] ont suggéré que le test à l’ACTH utilisant une dose de 250 mcg est beaucoup trop élevé et produit une stimulation supra physiologique des surrénales, ce qui entraînerait plusieurs faux négatifs chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne occulte. Ils ont proposé d’utiliser un test avec une dose plus faible en ACTH. Ce test est effectué en administrant 1 mcg d’ACTH par 1,73 m2 de surface corporelle après avoir dosé le cortisol de base et en mesurant l’augmentation de la production en cortisol à 60 minutes après l’administration. Un dosage supérieur à 500 nmol/l en cortisol à n’importe quel moment est considéré normal. Puisque ce test n’a jamais été validé prospectivement comme l’a fait Annane avec le test de 250 mcg pour prédire la mortalité [11], l’utilisation du test à faible dose en ACTH reste encore très controversée [5, 7, 21].

De plus, d’autres auteurs comme Marik et Zaloga [8, 20] suggèrent d’utiliser tout simplement le niveau sérique en cortisol total mesuré aléatoirement, sans faire de stimulation. Ces auteurs croient qu’un niveau sérique de cortisol inférieur à 690 nmol/l (25 mcg/dl) en situation de stress aigu intense est anormal.

De leur côté, Cooper et Stewart (2003) [7] ont défini trois niveaux de cortisol sérique mesuré sans test de stimulation pour les patients en situation critique. Si le patient en situation critique présente un dosage sérique inférieur à 414 nmol/l (15 mcg/dl), le patient est considéré en ISR. Si le niveau de cortisol se trouve supérieur à 938 nmol/l (34 mcg/dl), le patient n’a pas d’ISR. Cependant, si le patient a un dosage se situant entre 414 et 938 nmol/l, ces auteurs recommandent alors de procéder à un test de stimulation à l’ACTH (250 mcg) pour faire le diagnostic d’ISR tel qu’énoncé précédemment.

Pour ajouter à la confusion, Hamrahian et coll. (2004) [22] ont contesté la mesure du cortisol total pour faire le diagnostic d’ISR. Ces auteurs croient que la mesure du cortisol total pour faire le diagnostic d’ISR est erronée. Ils ont démontré que le cortisol total (qui mesure le cortisol lié à la CBG et le cortisol libre) baisse dans les maladies sévères simplement parce que la CBG baisse en situation de stress aigu (« negative acute-phase reactant protein » comme l’albumine) [23]. Ainsi, le cortisol total peut être abaissé sans que le cortisol libre soit anormal, donnant lieu à un diagnostic d’ISR erroné. Selon eux, seulement l’utilisation du cortisol libre, la forme biodisponible, évalue adéquatement la fonction surrénalienne. Malheureusement, doser le cortisol libre sérique est très coûteux et ne se fait que dans des laboratoires spécialisés [5].

Une autre étude récente par Ho et coll. (2006) [24] sur le rôle du cortisol libre dans le diagnostic de l’ISR concluait que le dosage du cortisol libre possède une meilleure corrélation avec le niveau de sévérité du sepsis que le dosage du cortisol total. Cette même étude concluait également que la mesure estimée du cortisol libre par la formule de Coolens, en mesurant la transcortine et le cortisol total, pourrait bien corréler avec le cortisol libre mesuré. Contrairement à la conclusion de leur étude, Ho et coll. affirment aussi que les sujets qui ne répondaient pas au test à l’ACTH (delta cortisol inférieur à 248 nmol/l) n’avaient pas un niveau abaissé de leur transcortine, mais plutôt un niveau abaissé de leur cortisol libre. Il reste donc encore d’autres études à réaliser sur le rôle du cortisol libre avant de commencer à l’utiliser en clinique.

De plus, avant de conclure sur le sujet du cortisol libre pour le diagnostic de l’ISR, il faut mentionner aussi den Brinker et coll. (2005) [25], qui ont étudié la corrélation entre le cortisol total et libre chez 60 enfants avec une méningococcémie. Contrairement à Hamrahian et coll. [22] et Ho et coll. [24], ils ont montré qu’il y avait une bonne correspondance entre le cortisol total et le cortisol libre.

Il reste donc encore plusieurs questions à résoudre concernant le diagnostic d’ISR : premièrement, il faudrait prouver le lien entre une baisse du cortisol libre et une valeur pronostique ou thérapeutique quelconque. De plus, il faudrait mieux étudier la valeur du test à l’ACTH en utilisant soit le cortisol total ou libre pour évaluer la réserve surrénalienne.

Finalement, étant donné la grande confusion entourant le diagnostic et la mesure du cortisol pour diagnostiquer l’ISR, certains cliniciens se fient plutôt sur leur expérience et sur leur instinct de clinicien pour décider de commencer un traitement avec de l’hydrocortisone pour supplémenter une ISR diagnostiquée cliniquement. De plus, certains centres hospitaliers (comme l’HEJ) ne peuvent pas effectuer un dosage du cortisol à n’importe quelle heure de la journée. Il arrive donc que certains cliniciens effectuent le test à l’ACTH, demandent les dosages du cortisol et commencent à traiter avant d’avoir les résultats parce que le patient est tellement malade et instable qu’il a besoin d’un traitement pour son ISR immédiatement. Certains autres cliniciens décident même de renoncer au test et de tout simplement traiter d’emblée avec de l’hydrocortisone. Cette approche est adéquate étant donné que les résultats des tests de dosage peuvent prendre jusqu’à 48 heures dans certains centres comme l’HEJ.

Bref, étant donné qu’il existe tellement d’opinions différentes sur la définition de l’ISR, il est facile de comprendre pourquoi son diagnostic est très controversé dans la littérature. Il reste que toutes les approches diagnostiques décrites par Cooper et Stewart [7], Marik et Zaloga [8, 20], Hamrahian et coll. [22] et Ho et coll. [24] n’ont pas été validées prospectivement comme celle d’Annane [11, 12]. Celui-ci a clairement mis en évidence une relation entre une augmentation de la mortalité et la présence d’ISR définie selon un test à haute dose d’ACTH. De plus, la mortalité de ces patients diminuait s’ils recevaient de l’hydrocortisone comme thérapie de remplacement. Malheureusement, la confusion et la controverse persistent encore, puisque les résultats d’Annane tardent à être reproduits dans d’autres études. D’ailleurs, une étude sur le point d’être publiée, celle de CORTICUS [26, 27], a tenté de reproduire en vain les résultats d’Annane.

L’étomidate est un agent inducteur d’anesthésie utilisé en médecine d’urgence pour intuber les patients. L’intubation est essentielle pour la prise en charge urgente des voies respiratoires. Afin de créer les conditions optimales d’intubation, les urgentologues administrent l’étomidate avant l’insertion d’un tube endotrachéal pour induire un coma profond. Il est reconnu que l’utilisation d’un agent inducteur d’anesthésie comme l’étomidate par des urgentologues facilite l’intubation et diminue l’incidence des complications telles que l’aspiration du contenu gastrique dans les poumons, les traumatismes aux voies respiratoires supérieures et l’incapacité d’intuber [28-30].

Il existe plusieurs choix d’agents inducteurs d’anesthésie : le penthotal, le fentanyl, le midazolam, le propofol, la kétamine et l’étomidate. Bien que l’intubation à l’aide de ces agents inducteurs soit largement utilisée dans les salles d’urgence, aucun de ces agents inducteurs ne remplit toutes les conditions de médication de choix pour les TCC sévères. L’étomidate se rapproche le plus de l’agent idéal pour les TCC, car il est le seul inducteur d’anesthésie à être neuroprotecteur en abaissant la tension intracrânienne tout en assurant une stabilité hémodynamique par le maintien d’une tension artérielle normale [31-36]. Ces deux caractéristiques sont très avantageuses chez les TCC, car l’hypertension intracrânienne et l’hypotension artérielle leur sont particulièrement néfastes. D’ailleurs, l’hypotension a été démontrée dans la littérature médicale comme étant le principal facteur délétère pour le pronostic des TCC [37]. L’étomidate est aussi préconisé par plusieurs experts comme l’agent inducteur idéal s’il y a présence d’instabilité hémodynamique [32, 33, 38].

Mis en marché en 1972 en Europe et en 1983 aux États-Unis [31], l’étomidate a largement été utilisé en anesthésie pour ses propriétés favorables sur les fonctions cardiovasculaires, respiratoires et neurologiques. Mais en 1983, Ledingham et Watt [39] ont démontré que l’étomidate, utilisé en perfusion continue pendant plus de 5 jours à l’unité de soins intensifs (USI) pour des patients polytraumatisés, augmentait le risque de mortalité de 25 % à 44 %. L’augmentation de ce risque a été attribuée à une suppression surrénalienne, effet secondaire de l’étomidate [40-45]. Depuis ce temps et malgré ces faits, l’étomidate a continué à être utilisé en dose unique pour faciliter l’intubation, étant donné la croyance répandue que la suppression surrénalienne induite par l’étomidate est passagère et sans conséquence clinique même auprès de la population pédiatrique [36, 46-49]. L’étomidate est même administré très fréquemment dans les salles d’urgence du monde et du Canada pour les TCC sévères parce que sa grande stabilité hémodynamique [38] et son effet neuroprotecteur sont jugés plus importants que ses effets néfastes. Une revue rétrospective récente de plus de 6000 intubations dans des salles d’urgences américaines et canadiennes [50] a même démontré que l’étomidate était l’agent inducteur le plus utilisé pour les intubations à séquence rapide (69 % : 3107/4513, IC 95 % [67 % à 70 %]. L’intubation à séquence rapide est une intubation faite par l’induction d’un coma profond à l’aide d’un agent inducteur et d’une paralysie pharmacologique à l’aide d’un agent curarisant pour empêcher le reflux du contenu gastrique. Dans d’autres centres aux États-Unis, on rapporte une utilisation de l’étomidate qui dépasse 80 % lors d’une intubation à séquence rapide [51, 52]. Par contre, pour y avoir accès au Canada, chaque hôpital doit demander une autorisation spéciale auprès du Programme d’accès spécial de la Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada. Avec les avantages démontrés par l’étomidate pour les TCC et sa grande popularité, on peut s’interroger sur la nécessité d’une telle restriction relative à l’usage en dose unique [51].

L’étomidate exerce son inhibition sur la production surrénalienne de cortisol et il épargne la glande pituitaire [53]. Il induit une insuffisance surrénalienne primaire même après une dose unique [54] qui commence 30 minutes après l’administration et qui peut durer jusqu’à 24 heures [40, 41, 55-57]. Dans le cortex surrénalien, il inhibe plusieurs enzymes du système P450 nécessaires à la conversion du cholestérol en cortisol (figure A).

L’effet dominant résulte d’une inhibition de l’enzyme CYP11B1 (11-β-hydroxylase) de façon réversible, proportionnellement à la dose et à la durée de son administration [25, 41, 58-62]. Dans une moindre mesure et seulement à de plus fortes concentrations, l’étomidate inhibe aussi l’enzyme CYP11A1 (« cholesterol side chain cleavage enzyme ») [41, 58, 63, 64]. De surcroît, l’étomidate a aussi été associé à une inhibition de la production de l’aldostérone [40, 41, 57, 61, 65, 66]. Finalement, un autre chercheur explique l’inhibition des enzymes du cytochrome P450 par un blocage du cycle de l’acide ascorbique [67, 68] alors que d’autres n’ont pas confirmé ce mécanisme d’inhibition [69-71].

Avant de réviser les différentes études qui ont tenté d’évaluer l’impact clinique et la durée de cette suppression surrénalienne, il faut connaître la structure chimique de l’étomidate et ses caractéristiques pharmacocinétiques. L’étomidate est un dérivé imidazole carboxylé qui n’a aucune relation chimique avec les autres agents inducteurs [31]. En fait, la molécule d’étomidate est très similaire à la molécule de kétoconazole, un antifungique dérivé de l’imidazole, qui avait été développé pour inhiber les enzymes cytochromes des champignons qu’il devait détruire. Cette inhibition commune par l’étomidate et par le kétoconazole des cytochromes P450 surrénaliens explique pourquoi ces deux médicaments inhibent la production de cortisol [66].

L’étude pharmacocinétique de l’étomidate démontre que son absorption et sa clairance se conforment à un modèle pharmacocinétique à trois compartiments [31]. La demi-vie de distribution de l’étomidate est de 2,7 min, sa demi-vie de redistribution de 29 min et sa demi-vie d’élimination de 2,9 à 5,3 heures [31]. Le métabolisme de l’étomidate est principalement hépatique et en partie fait par les estérases plasmatiques [31]. À l’aide de modèles animaux de choc hémorragique (le rat et le porc), des chercheurs [72, 73] ont montré que les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’étomidate sont peu altérées. Avec de telles caractéristiques pharmacocinétiques, il est surprenant que plusieurs études aient démontré que l’inhibition de la fonction surrénalienne pouvait durer jusqu’à 24 heures.

Les premières études évaluant la durée de la suppression surrénalienne ont démontré une suppression surrénalienne transitoire sans conséquence indésirable variant entre 4 et 12 heures après une dose unique d’étomidate administrée à des patients en bonne santé subissant une anesthésie générale pour des interventions électives gynécologiques, orthopédiques et cardiaques [40, 41, 54, 57, 60, 74, 75]. Avec un axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien intact, les personnes en bonne santé peuvent probablement compenser cette suppression par une augmentation compensatoire en ACTH pouvant corriger cette diminution de la production en cortisol [58]. Toutefois, la sévérité faible des problèmes de santé de ces groupes de patients ne correspond pas à la sévérité plutôt extrême vécue par les TCC modérés et sévères devant être intubés d’urgence.

En 1986, une étude randomisée publiée sous forme de résumé scientifique [76] a démontré que l’étomidate était associé à une inhibition de la réponse à un test à l’ACTH réalisé 24 heures après une chirurgie à cœur ouvert chez 40 sujets. Malgré la sévérité de la maladie de cette population chirurgicale similaire à celle des TCC modérés et sévères, il est difficile d’extrapoler ces résultats à la population de la présente étude. De plus, aucune donnée sur l’impact de cette suppression n’a été présentée. D’autres études évaluant l’effet de l’étomidate sur la production de cortisol après un test à l’ACTH chez des patients subissant des chirurgies plus invasives (vasculaires et cardiaques) ont aussi démontré une suppression de la production du cortisol durant entre 30 minutes et 4 heures [57, 77, 78] sans présenter de données quant à l’impact clinique de cette suppression.

Pour évaluer l’impact clinique de la suppression surrénalienne induite par l’étomidate, Stuttman et coll. [79] ont effectué une étude randomisée et contrôlée chez 20 sujets devant subir des chirurgies colorectales. Ces sujets, tous intubés à l’aide de l’étomidate (0,2‑0,3 mg/kg), ont été randomisés à recevoir soit une perfusion de 100 mg d’hydrocortisone (dans une solution de dextrose 5 %), soit un placebo (une solution de dextrose 5 %) pendant 10 heures. Les interventions hémodynamiques (vasopresseurs, bolus liquidiens) avaient été déterminées d’avance selon la fréquence cardiaque, la tension artérielle, la natrémie et la tension veineuse centrale. Bien que les signes vitaux et les besoins en vasopresseurs étaient identiques, les sujets exposés à l’étomidate présentaient des niveaux de cortisol plus faibles et des besoins en réanimation liquidienne considérablement plus grands. Les auteurs ont émis l’hypothèse que le déficit en cortisol associé à l’étomidate causait une diminution de la perméabilité vasculaire qui augmentait la perte liquidienne associée au stress physiologique de l’opération.

Une autre étude intéressante sur l’impact et sur la durée de la suppression surrénalienne induite par l’étomidate a examiné l’effet de l’étomidate comparé à celui du methohexitone (un autre agent inducteur) chez 40 nouveaux-nés accouchés par césarienne [80]. Cette étude, qui prétend être randomisée sans décrire la méthode de randomisation, a démontré que les nouveaux-nés de mères ayant été exposées à une dose unique d’étomidate (0,4 mg/kg) comme agent anesthésique avant leur césarienne, avaient des niveaux de cortisol total abaissés significativement 2 heures après l’accouchement (699 vs 1368 nmol/l, p = 0,005). À 6 heures, les niveaux de cortisol étaient encore abaissés, mais pas de façon significative. De plus, ces nouveaux-nés exposés à l’étomidate par l’intermédiaire de leur mère ne présentaient pas plus d’épisodes d’hypoglycémies que les nouveaux-nés exposés au methohexitone. Étant donné que le cortisol est très important chez les nouveaux-nés pour la production de glucose à partir de la gluconéogenèse, ceci pourrait suggérer que la suppression surrénalienne induite par l’étomidate n’a pas de répercussions cliniques. De plus, les nouveaux-nés présentaient des scores APGAR à 1, 5 et 10 minutes similaires pour les deux groupes. Néanmoins, cette petite étude limitée par sa faible puissance statistique ne peut pas exclure hors de tout doute un effet négatif de l’étomidate d’autant plus qu’elle n’a pas présenté de données sur la mortalité, sur l’apparition d’infections ou sur la présence d’hypotension.

En 1999, Absalom et coll. [55] ont analysé l’effet de l’étomidate sur l’axe hypophyso-surrénalien dans une population de patients en soins critiques (excluant les traumatisés) subissant une anesthésie pour des interventions chirurgicales. Dans leur étude randomisée et contrôlée, ces chercheurs ont démontré une suppression surrénalienne relative jusqu’à 24 heures après l’intubation. Malheureusement, l’étude n’a pas vérifié la présence d’insuffisance surrénalienne après 24 heures. Vingt-quatre heures après l’intubation, le groupe de sujets ayant reçu de l’étomidate présentait 88 % d’ISR comparativement à 29 % pour le groupe ayant reçu du thiopental.

En 2001, Schenarts et coll. [56] ont démontré lors d’une étude randomisée et contrôlée que l’étomidate entraînait une ISR chez des sujets intubés à l’urgence pour des conditions non traumatiques, qui durait entre 4 et 12 heures. Malheureusement, l’échantillon de 16 sujets était petit et les critères d’inclusion étaient mal définis pour pouvoir généraliser ces résultats aux TCC.

Récemment, une étude rétrospective de Malerba et coll. (2005) [81] qui tentait de déterminer les facteurs de risque pour le développement de l’ISR définie par un test de stimulation à l’ACTH (250 mcg), a démontré que l’étomidate était un des facteurs responsables les plus importants dans le développement de l’ISR chez les patients en soins critiques. Le problème principal de cette étude est qu’elle était composée surtout de sujets en choc septique, en choc cardiogénique, intoxiqués ou en période postopératoire (n=46, 71 %) et une petite portion des sujets (n=11, 18 %) avait une pathologie neurologique dont on ne connaissait pas vraiment la cause. Dans le texte de cette étude, on les classifiait comme étant des sujets avec « une pathologie neurologique sévère induisant un coma » sans toutefois connaître la proportion de traumatisés crâniens parmi ceux-ci. Les sujets présentant une ISR étaient associés à une fréquence plus élevée d’hypotension, des scores de sévérité plus élevés (SAPS II et MODS) et une clairance de la créatinine plus faible. De surcroît, ils nécessitaient plus de support hémodynamique avec des vasopresseurs. Dans cette étude, aucun lien causal n’a pu être établi étant donné sa nature rétrospective.

Au cours des études citées précédemment, aucun effet néfaste sur la mortalité n’a été décrit, malgré une suppression surrénalienne démontrée variant entre 6 et 24 heures selon les populations étudiées. Les seules études qui ont possiblement mis en évidence un effet délétère sur des résultats intermédiaires (besoin en réanimation liquidienne, besoin de vasopresseurs, échelles de sévérité et clairance rénale) sont les études de Stuttmann et coll. [79] et celle de Malerba et coll. [81]. De plus, malgré tous les travaux sur le sujet, il n’existe aucun article scientifique publié qui a déterminé la durée et l’importance clinique de l’ISR dans la population des TCC intubés avec une dose unique d’étomidate. Néanmoins, avant de réviser les études particulières à l’étude de l’ISR dans la population des TCC, il faut passer en revue les nouvelles données issues des études portant sur l’ISR dans la population des patients en sepsis sévère, qui semblent démontrer que l’utilisation de l’étomidate est néfaste pour cette population.

Tel que discuté auparavant à la section 1.2, une relation entre l’ISR et la mortalité a été décrite chez les patients en choc septique par Annane et coll. (2000 et 2002) [11, 12]. En effet, les sujets qui avaient un taux de base de cortisol supérieur à 938 nmol/l (34 mcg/dl) et qui ne répondaient pas à un test de stimulation à l’ACTH, présentaient le taux de mortalité le plus élevé (82 %). Les sujets qui avaient un niveau de cortisol de base inférieur à 938 nmol/l (34 mcg/dl) et qui ne répondaient pas au test de stimulation présentaient un niveau de mortalité intermédiaire (67 %). L’ISR était alors définie par un différentiel d’augmentation du cortisol (delta cortisol) inférieur à 248,4 nmol/l (9 mcg/dL) entre le temps 0, 30 et 60 minutes après l’injection de 250 mcg IV d’ACTH. De plus, ces mêmes auteurs (2002) [12] ont démontré qu’un traitement combiné avec l’hydrocortisone et le fludrocortisone améliorait la survie des patients en ISR. Il est très intéressant de noter que 72 des 299 sujets de cette étude avaient été exposés à l’étomidate entre 2 et 12 heures avant de participer à cette étude; 68 (94 %) de ceux-ci ont été classés dans le groupe avec une ISR.

Une analyse de sous-groupe [82] a permis de démontrer que les sujets ayant reçu de l’étomidate sans supplémentation en corticostéroïdes étaient associés à une hausse de 21 % (p = 0,03) du risque absolu de mortalité comparé aux sujets ayant reçu de l’étomidate avec une supplémentation en corticostéroïdes. En d’autres mots, pour chaque groupe de 5 patients en sepsis sévère exposés à l’étomidate sans supplémentation en corticostéroïdes lors de l’intubation, un patient pourrait décéder. De plus, dans une lettre à l’éditeur [82], Annane a même soutenu que les sujets ayant reçu de l’étomidate présentaient une suppression pouvant durer jusqu’à 72 heures (données non publiées). Il montrait également que les sujets ayant reçu de l’étomidate recevaient plus de réanimation liquidienne (2484 ±2156 vs. 1925 ±1366 ml, p=0,049) et nécessitaient plus de vasopresseurs pour maintenir l’hémodynamie (p < 0,001) le jour après avoir reçu de l’étomidate. À la suite de ces résultats, les auteurs ont suggéré que l’étomidate ne devrait pas être utilisé chez les patients en choc septique [82].

D’autres études ont exploré le rôle néfaste de l’étomidate en choc septique. Dans une étude d’observation longitudinale prospective chez 60 enfants présentant une méningococcémie (23 enfants exposés à l’étomidate sur 31 intubés), den Brinker et coll. [25] ont montré que l’étomidate induisait une inhibition significative de la production de cortisol par les surrénales. Ces chercheurs n’ont pas fait de test à l’ACTH. Ils ont plutôt mesuré le rapport de cortisol relatif à la production endogène d’ACTH et le rapport de concentration moyenne en 11-deoxycortisol (précurseur du cortisol : voir Figure A) en relation à la concentration de cortisol. Ces dosages ont été effectués en moyenne 160 minutes après l’intubation. Ils ont démontré que les facteurs principaux de l’inhibition surrénalienne étaient l’exposition à l’étomidate et la concentration sérique de la cytokine IL-6. Bien que 7 sujets décédés sur 8 avaient reçu de l’étomidate, la puissance statistique de cette étude ne permettait pas de conclure sur l’impact clinique de l’utilisation de l’étomidate dans cette population.

En 2006, Mohammad et coll. [83] ont montré que l’étomidate augmentait significativement le risque d’insuffisance surrénalienne relative pour des patients en choc septique. En effet, dans cette étude, l’incidence cumulative d’ISR était de 76 % (29/38) chez les sujets exposés à l’étomidate comparativement à 51 % (58/114) chez les sujets en choc septique non exposés à l’étomidate (p=0,0077). Cette insuffisance surrénalienne relative avait été dépistée avec un temps médian de 7 heures (IQ 25-75 % : 4-10 heures). La mortalité dans le groupe de sujets ayant reçu l’étomidate était 63 % (24/38) comparativement à 55 % (55/114) ce qui était à la limite de la signification statistique (p=0,45) reflétant un manque de puissance statistique pour détecter une différence de 8 % de mortalité.

À la suite à toutes ces études, plusieurs auteurs ont récemment suggéré que l’étomidate devrait être banni [82, 84-87]. Sans aller aussi loin, d’autres auteurs suggèrent de ne plus utiliser l’étomidate en sepsis ou en choc septique [51, 88] alors que d’autres encore suggèrent de ne pas utiliser l’étomidate avant la réalisation d’une étude clinique randomisée et contrôlée [88-90]. Finalement, plusieurs cliniciens ne sont pas prêts à renoncer à l’étomidate étant donné ses caractéristiques hémodynamiques favorables [91]. Particulièrement dans le contexte des TCC, certains auteurs croient que l’étomidate conserve encore beaucoup d’avantages et veulent avoir plus de preuves avant de cesser son usage [87].

Chez les TCC, il est important de porter attention à la définition d’insuffisance surrénalienne utilisée dans chaque étude puisque les TCC sont à risque de présenter plusieurs types d’insuffisance surrénalienne. Le tableau A[1] permet de comparer les études présentées dans la prochaine section avec leurs différentes définitions de l’insuffisance surrénalienne.

Taux de conversion utilisé : 1 mcg/dl = 27,6 nmol/l; ¤ L’étude de Hoen a suivi une cohorte de polytraumatisés en choc hémorragique dont 50 % étaient composés de TCC. HDST : test de stimulation à haute dose en ACTH (250mcg); On ne connaît pas la proportion de TCC dans cette étude.hCRH : test de stimulation à la CRH; GST: test de stimulation au glucagon; § LDST : test de stimulation à faible dose en ACTH : 1 mcg 

En plus d’être à risque augmenté d’insuffisance surrénalienne primaire due à leur exposition fréquente à l’étomidate, les TCC peuvent aussi présenter une insuffisance surrénalienne secondaire suite à une rupture de la tige hypophysaire ou à un traumatisme de la glande hypophyse [100]. Des études post-mortem indiquent que 40 % des TCC subissent des hémorragies ou des infarctus hypothalamiques et que 30 % ont des dommages hypophysaires [101]. Une lésion à l’hypophyse peut entraîner un hypopituitarisme (insuffisance de production d’une ou plusieurs des hormones produites par l’hypophyse antérieure, incluant l’hormone corticotrope (ACTH), l’hormone thyréostimuline (TSH), l’hormone de croissance (GH), la prolactine, la lutéostimuline (LH) et la folliculostimuline (FSH). À la fin du dernier siècle, l’hypopituitarisme était considéré comme une pathologie rare [102-110] même si le premier cas avait été décrit en 1918 [111]. Depuis l’an 2000, l’hypopituitarisme en phase aiguë et en phase chronique des patients TCC a été très étudié dans plusieurs séries prospectives [98, 111-133].

Entre 30-50 % des TCC modérés et sévères développent un déficit d’au moins une hormone hypophysaire un an après leur traumatisme. La prévalence de déficit en ACTH dépend de la population étudiée, du moment de la détermination et de la définition utilisée par l’auteur. Selon les études faites sur les TCC modérés et sévères, cette prévalence, déterminée entre 13 et 44 mois, s’étend de 6,4 % jusqu’à 45,7 % [116]. Lors de la phase aiguë, la prévalence d’insuffisance surrénalienne secondaire a été évaluée récemment dans quelques études et revues systématiques. Selon les études, cette prévalence s’établit entre 9,8 % [98] et 15 % [131]. En plus du cortisol et de l’ACTH, l’étude de Tanriverdi et coll. [98] a mesuré toutes les hormones produites par l’hypophyse dans les premières 24 heures de l’admission à l’unité des soins intensifs. Ces auteurs ont déterminé qu’un sujet était insuffisant surrénalien secondaire s’il présentait un niveau de cortisol inférieur à 193 nmol/l (7 mcg/dl), sans égard au niveau d’ACTH. Aucune mention de l’effet potentiel de l’étomidate sur ces résultats n’est faite dans l’article. Dans la revue de la littératurepubliée par Powner et coll. [131], il est difficile de savoir à quel moment a été posé le diagnostic d’ISR secondaire et quels sont les critères qui ont été utilisés pour le définir.

Même s’il reste beaucoup à savoir sur l’impact clinique de l’ISR chez les TCC, il a longtemps été considéré qu’une insuffisance surrénalienne secondaire devait absolument être traitée, et récemment un consensus d’endocrinologues experts a confirmé cette approche [2]. Il reste que même l’établissement d’un lien entre la mortalité ou la morbidité et l’insuffisance surrénalienne secondaire n’est pas suffisamment démontré par des études scientifiques. De plus, la méthodologie utilisée par ces experts pour arriver à ce consensus n’est pas très explicite. Une des conclusions de ce consensus est qu’il reste beaucoup d’essais cliniques à réaliser afin de déterminer l’efficacité des traitements de remplacement hormonal hypophysaire. Bien que la preuve scientifique du traitement de l’insuffisance surrénalienne secondaire doive être mieux établie, il existe des cas décrits de morbidité attribuée à l’absence de reconnaissance et de traitement de l’insuffisance surrénalienne secondaire chez les TCC. Agha et coll. [134] ont décrit trois cas présentant une hyponatrémie, une hypoglycémie et de l’hypotension (2 des 3 cas avaient une tension artérielle systolique en dessous de 80 mmHg) avec des niveaux sériques de cortisol abaissés (< 100 nmol/l) et des niveaux sériques d’ACTH indétectables. Une correction rapide et remarquable chez ces trois sujets a été observée avec une supplémentation en hydrocortisone. Néanmoins, l’impact clinique de cette insuffisance hypophysaire ne fait pas l’objet de la présente étude et le lecteur est invité à consulter une des références citées pour en savoir davantage sur le sujet. Il faut tout de même comprendre que les TCC sont à risque d’insuffisance surrénalienne primaire et secondaire de façon concomitante. En conséquence, toute étude voulant bien analyser la réaction neuroendocrinienne chez les TCC doit considérer l’interaction potentielle entre ces deux pathologies. Dans la présente étude, l’évaluation spécifique et formelle de l’impact de l’étomidate sur le risque d’ISR chez les TCC était l’objectif primaire. Secondairement, une évaluation de la prévalence de l’insuffisance hypophysaire a aussi été effectuée.

Pour ce qui est de l’ISR, quelques études récentes ont commencé à en étudier la prévalence et son impact. Dimopoulou et coll. (2004) [96] ont démontré que les TCC modérés et sévères présentaient une ISR au moment de leur sevrage du ventilateur. En effet, 15 % (6/40) des sujets de cette étude présentaient une ISR définie par un test à faible dose en ACTH (1 mcg) le jour après leur extubation, qui était effectué en moyenne entre les jours 7 à 60 après leur intubation. Le seuil défini pour identifier les patients avec une ISR était un cortisol 30 min après l’injection de l’ACTH inférieur à 496,8 nmol/l (18 mcg/dl). De plus, deux sujets parmi les 40 avaient une insuffisance surrénalienne secondaire prouvée par un test de stimulation au CRH. Il est intéressant de noter que les sujets présentant une ISR avaient nécessité plus souvent de support hémodynamique avec des vasopresseurs (100 % vs 47 %; p=0,02). Ce support hémodynamique durait plus longtemps pour le groupe des sujets avec une ISR (293 (60–720) vs 0 (0-54) minutes). Les auteurs ont donc conclu que l’insuffisance surrénalienne primaire et secondaire survient dans une proportion cliniquement significative de TCC modérés et sévères et que cette insuffisance surrénalienne pourrait avoir des répercussions cliniques pour lesquelles un traitement avec de l’hydrocortisone serait nécessaire. Une des limites de cette étude était que la présence de l’ISR était dépistée seulement après le sevrage du ventilateur, donc dans la phase de récupération de ces sujets, ce qui en limite les conclusions aux patients déjà stabilisés et en voie de récupération. Un autre était qu’ils ne discutent pas non plus de l’effet potentiel de l’étomidate.

De plus, l’usage du test à faible dose en ACTH a possiblement entraîné une surestimation de la prévalence de l’ISR. Tel que précisé précédemment dans la section 1.1.2, un test à faible dose en ACTH est plus sensible pour le diagnostic d’ISR. Il est donc possible qu’il soit moins spécifique et qu’il entraîne plus de faux positifs. Le problème fondamental revient à déterminer quel est le réel étalon pour établir le diagnostic d’ISR. Tant que le test à faible dose en ACTH n’est pas aussi bien corrélé que le test à haute dose en ACTH avec une mortalité augmentée, comme l’a fait Annane et coll. [11] dans le sepsis sévère, il faut voir les résultats de l’étude de Dimopoulou et coll. [96] comme étant exploratoires. D’autant plus que récemment, Dimopoulou et coll. ont publié une autre étude [135] montrant que le risque de mortalité chez des sujets avec des insultes cérébrales (51 TCC et 24 sujets avec lésions cérébrales non traumatiques) n’était pas lié de façon indépendante à la présence de l’ISR. Chez les 51 TCC, on retrouvait 43 sujets qui répondaient au test de stimulation à faible dose d’ACTH et 8 sujets qui n’y répondaient pas. Même si la mortalité était significativement plus élevée dans le groupe avec une ISR (70 % vs 32 %, p =0,03), l’ajustement pour les variables de confusion rendait l’association trouvée entre l’ISR et la mortalité non statistiquement significative. Le GCS (Glasgow Coma Scale Score), le score APACHE II et l’âge étaient les seules variables indépendantes qui étaient fortement associées à une mortalité augmentée. De plus, la valeur du delta cortisol après le test à l’ACTH à faible dose n’avait pas de valeur prédictive (p = 0,26).

Néanmoins, il faut reconnaître encore que l’étude de Dimopoulou et coll. [135] est limitée à sa définition de l’ISR, qui dépendait de la réponse à un test à faible dose en ACTH. De plus, le moment auquel la détermination de l’ISR était faite (en phase aiguë versus en phase subaiguë) pourrait avoir influencé la force du lien entre l’ISR et sa valeur pronostique [97]. Dans le cas de la plus récente étude de Dimopoulou et coll. [135], cette détermination se faisait au jour 16 (médiane).

Pour évaluer la prévalence d’ISR, de l’insuffisance surrénalienne primaire chez les TCC sévères et pour mesurer l’effet de toutes ces différentes définitions sur cette prévalence, Bernard et coll. [97] ont étudié rétrospectivement le diagnostic d’insuffisance surrénalienne chez 113 TCC sévères qui avaient eu un test de stimulation à l’ACTH à cause d’instabilité hémodynamique à l’intérieur des 10 premiers jours suivants leur traumatisme. Ces auteurs ont démontré que l’incidence d’ISR pouvait varier grandement selon les nombreux critères utilisés dans la littérature pour juger de la positivité du test à l’ACTH. Si la définition de l’ISR dépendait d’un niveau sérique de cortisol inférieur à 690 nmol/l (25 mcg/dl), la prévalence d’ISR s’établissait à 100 %. Si la définition d’ISR dépendait d’un cortisol de base inférieur à 414 nmol/l (15 mcg/dl), la prévalence était de 78 %. Si la définition dépendait d’un delta cortisol inférieur à 500 nmol/l (18 mcg/dl) après un test à l’ACTH mesuré aux temps 30 et 60 min, la prévalence s’établissait à 49 % et 22 % respectivement. Si la définition dépendait d’un delta cortisol inférieur à 250 nmol/l (9 mcg/dl) mesuré aux temps 30 et 60 min, la prévalence s’établissait à 48 % et 25 % respectivement. Sans donner de raisons très convaincantes, ces auteurs concluent que le seuil le plus pratique selon leurs données pour définir un cortisol anormal serait le niveau de base à 414 nmol/l. Ils expliquent que l’usage d’un test de stimulation évalue plutôt la réserve surrénalienne.

Comme démontré auparavant dans les sections 1.1.2 et 1.2, c’est justement la réserve surrénalienne que nous voulons vérifier après une dose d’étomidate. Il faut aussi ajouter qu’aucun sujet dans l’étude de Bernard et coll. [97] n’avait été exposé à de l’étomidate. Contrairement aux conclusions de l’étude de Bernard et coll. [97], il est donc justifié de vouloir évaluer la réserve surrénalienne à l’aide d’un test de stimulation à l’ACTH dans une étude portant sur l’impact de l’étomidate. La mesure du cortisol non stimulé évalue adéquatement l’ensemble de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien comme l’expliquait récemment Bernard et al. [137], mais ne serait pas adéquate pour isoler l’effet de l’étomidate dans le cadre de la présente étude.

Malheureusement, plusieurs opinions divergentes existent par rapport à la reproductibilité de la mesure du delta cortisol. D’une part, l’étude d’Hamrahian et coll. [22] a démontré que la mesure du cortisol total n’est pas un bon test étant donné que ce dernier est très susceptible de varier à des niveaux fluctuants de transcortine et d’albumine qui baissent en situation de maladie sévère. D’autre part, Salgado et coll. [136] a récemment démontré que le delta cortisol n’était pas sujet à la variation de l’albumine. Pour les besoins de cette étude et à défaut d’avoir une meilleure mesure de la réserve surrénalienne, le delta cortisol a été utilisé en acceptant la controverse existante quant à sa mesure.

Pour documenter la prévalence, les facteurs de risque et les mécanismes physiopathologiques d’une insuffisance surrénalienne de n'importe quel type (primaire, secondaire ou tertiaire) chez 80 sujets avec un TCC modéré et sévère, Cohan et coll. (2005) [99] ont récemment publié une étude qui propose une nouvelle définition de l’insuffisance surrénalienne. Cette définition reposait sur deux dosages consécutifs du cortisol sérique sous 414 nmol/l (15 mcg/dl) ou sur un seul dosage sous 138 nmol/l (5 mcg/dl). Ces dosages se faisaient uniquement à des heures précises durant la journée (6 h et 16 h). Dans cette étude, les sujets inclus subissaient deux dosages du cortisol et deux dosages de l’ACTH sérique par jour jusqu’à la 9e journée après leur accident. Pour développer leur définition d’insuffisance surrénalienne et définir le seuil sous lequel le dosage du cortisol était considéré comme anormal, ces auteurs ont analysé les résultats de dosages de cortisol sériés d’un groupe contrôle. Ce groupe contrôle était constitué de 41 sujets traumatisés sévères (ISS ≥ 15) sans traumatisme cranio-cérébral. Un cortisol anormal a été déterminé en prenant le niveau de cortisol sérique du 25e percentile de ce groupe, qui correspondait à 414 nmol/l (15 mcg/dl). Les auteurs ont par la suite déterminé que si un sujet de leur cohorte de 80 TCC avait deux niveaux consécutifs de cortisol sérique sous le seuil de 414 nmol/l, le sujet présentait alors une insuffisance surrénalienne. De plus, sans vraiment expliquer leurs motifs, ces mêmes auteurs ont défini qu’un sujet était aussi insuffisant surrénalien s’il présentait un seul dosage sérique de cortisol sous le seuil de 138 nmol/l (5 mcg/dl). Avec cette définition, cette étude a démontré que 53 % des TCC modérés et sévères intubés présentaient une insuffisance surrénalienne jusqu'à 9 jours après leur accident. En moyenne, cette insuffisance surrénalienne apparaissait 2,4 jours après l’accident. De plus, les sujets présentant une insuffisance surrénalienne présentaient également plus souvent une hypotension et nécessitaient un support hémodynamique plus souvent.

Cette étude de Cohan et coll. [99] est nébuleuse quant à la signification des résultats. D’abord, la prévalence d’insuffisance surrénalienne dans les premiers 9 jours après un traumatisme cranio-cérébral modéré et sévère était très élevée. Faudrait-il traiter 53 % des patients TCC modérés et sévères avec des corticostéroïdes à doses de remplacement? Les auteurs ont déjà entamé un essai clinique afin de répondre à cette question [137]. Les résultats de cet essai randomisé seront très intéressants. On peut se demander si la prévalence très élevée d’ISR dans cette étude s’explique par la définition de l’insuffisance surrénalienne utilisée, qui est unique et particulière à cette étude. Tel qu’Hamrahian et coll. [22] l’ont démontré, il est dangereux de dépendre du cortisol total pour faire le diagnostic d’ISR parce que cette approche mène possiblement au diagnostic de plusieurs faux positifs étant donné que le cortisol total est très influencé par la baisse de la transcortine et de l’albumine qui survient dans la maladie sévère. Il est intéressant de noter aussi que le diagnostic d’insuffisance surrénalienne apparaissait entre le deuxième et le troisième jour après le traumatisme. Il aurait été utile de connaître les niveaux de transcortine et d’albumine qui avaient le potentiel d’être abaissés significativement à ce moment. De plus, il aurait été intéressant de savoir quelle était la prévalence d’insuffisance surrénalienne dans le groupe témoin. Cette information aurait été d’autant plus pertinente que le groupe contrôle présentait à tout moment pendant l’étude un dosage moyen de cortisol plus faible que le groupe de TCC modérés et sévères.

De plus, l’hypothèse soutenue par Cohan et coll. [99] que le groupe expérimental présentait une insuffisance surrénalienne surtout d’origine centrale n’est pas confirmée par toutes les données présentées. Les auteurs soutiennent que les TCC présentent plus d’insuffisance surrénalienne secondaire étant donné que les lésions traumatiques causées à l’hypothalamus et à l’hypophyse peuvent s’accompagner d’une baisse de production de CRH et d’ACTH. Pour déterminer les valeurs normales de cortisol, ils ont donc choisi un groupe contrôle constitué de traumatisés qui n’avaient pas subi de traumatisme cranio-cérébral afin de pouvoir isoler chez les TCC les sujets qui pouvaient présenter des déficits de la production de CRH et d’ACTH. Contrairement aux hypothèses émises par les auteurs, les résultats de cette étude ont révélé que les sujets du groupe témoin avaient des dosages en ACTH en tout temps plus bas que ceux des TCC. Malgré ces résultats, les auteurs ont continué à soutenir dans leurs conclusions que la principale cause d’insuffisance surrénalienne dans leur groupe de TCC était d’origine secondaire. Même les sujets classifiés comme étant insuffisants surrénaliens avaient une production identique en ACTH aux sujets non insuffisants surrénaliens. Dans le groupe considéré en insuffisance surrénalienne, on aurait pu s’attendre à ce que l’ACTH soit abaissé si la cause de l’insuffisance était secondaire à une lésion de l’hypophyse.

Pour finir avec l’étude de Cohan et coll. [99], il faut ajouter qu’une analyse du lien entre l’étomidate et l’apparition d’une insuffisance surrénalienne a été effectuée dans cette étude. L’étomidate était utilisé en dose unique lors de l’intubation des sujets. Tout en considérant les limites déjà discutées quant à la définition utilisée, l’étomidate était associé significativement à une augmentation du risque d’insuffisance surrénalienne (p=0,049). En effet, 82 % (33/41) des sujets avec insuffisance surrénalienne comparativement à 58 % (22/38) des sujets non insuffisants avaient reçu l’étomidate comme agent inducteur. Néanmoins, après ajustement pour les variables confondantes (âge, GCS, tension artérielle), l’étomidate perdait son association avec l’insuffisance surrénalienne. Sans remettre en question l’association possible entre l’étomidate et l’insuffisance surrénalienne, il faut s’interroger sur le lien de cause à effet entre l’étomidate et l’insuffisance surrénalienne dans cette étude. En moyenne, l’insuffisance surrénalienne débutait 2,4 jours après l’usage de l’étomidate. À l’opposé de ces résultats, toutes les autres études déjà discutées aux sections 1.2 et 1.3 démontraient que la suppression surrénalienne induite par l’étomidate apparaissait immédiatement après son usage et disparaissait avec le temps.

Dans une cohorte de polytraumatisés en choc hémorragique, Hoen et coll. (2002) [92] ont démontré que 47 % des sujets en choc hémorragique réanimés adéquatement présentaient une ISR et nécessitaient plus d’amines. Cinq sujets visés par l’étude de ces chercheurs sont décédés dont 1 seul dans la phase initiale. Parmi les quatre sujets qui sont décédés dans la phase tardive (156 heures), 3 avaient reçu de l’étomidate [138]. La taille d’échantillon ne permettait pas de démontrer une différence significative en ce qui concerne la mortalité, mais on pouvait noter une tendance vers une augmentation de la mortalité dans le groupe avec ISR.

Dans une cohorte de 22 polytraumatisés sévères, Price et coll. [93] ont analysé la prévalence d’ISR chez tous les sujets qui avaient reçu une dose d’étomidate pour leur intubation. Puisque Price et coll. ont présenté leurs résultats sous forme de résumé, il est difficile de bien connaître la proportion de TCC et la sévérité des blessures dans ce groupe. Ils ont tout de même montré que 41 % (9/22) de leur cohorte ne répondait pas à un test de stimulation à l’ACTH (250 mcg) fait à l’intérieur des 36 premières heures après leur intubation. Aucune donnée par rapport à l’impact clinique de cette ISR n’a été présentée, mais les auteurs ont proposé, dans une lettre à l’éditeur récente [90], de faire un essai clinique randomisé et contrôlé qui aurait pour but d’évaluer l’impact sur la mortalité de cette ISR induite par l’étomidate.

Dernièrement, une autre étude faite par Rushing et coll. [139] a évalué la prévalence de l’ISR dans une cohorte de 15 polytraumatisés en choc hémorragique avec une tension artérielle systolique inférieure à 100 mmHg. La définition utilisée dans cette étude pour définir l’ISR était un niveau de cortisol total sérique pris au hasard inférieur à 690 nmol/l dans les 24 premières heures. Avec cette définition, 93 % (14/15) des sujets présentaient une ISR. Cette étude comportait toutefois plusieurs limitations. La nature rétrospective représente la plus importante. Tous les sujets qui n’avaient pas eu de dosage de cortisol fait dans les 24 premières heures de leur admission n’ont pas été inclus dans le calcul de la prévalence d’ISR. De plus, les auteurs n’ont pas présenté le nombre de sujets qui ont été exclus par ce critère. Il est donc impossible de généraliser cette prévalence à tous les patients en choc hémorragique. Deuxièmement, les mêmes limitations que celles déjà émises à maintes reprises par rapport au cortisol total tel qu’Hamrahian l’a démontré, s’appliquent aussi à cette étude. Finalement, on ne sait ni le nombre de sujets exposés à l’étomidate ni le nombre de TCC dans ce groupe.

Il reste que le choc hémorragique est une cause potentielle d’ISR qu’il faut considérer comme facteur de confusion possible pour déterminer l’association entre l’étomidate et l’ISR. De plus, le choc hémorragique pourrait possiblement même agir comme facteur d’interaction possible avec l’étomidate, aggravant le risque d’ISR chez les TCC modérés et sévères. Il devient donc encore plus impératif d’étudier l’effet de l’étomidate chez les TCC de façon formelle, étant donné le nombre important de TCC qui reçoivent l’étomidate comme agent pour faciliter leur intubation, surtout lors de la présence de choc hémorragique. L’étomidate est présentement favorisé par plusieurs cliniciens dans ce contexte étant donné sa stabilité hémodynamique. Si les sujets hypotendus en choc hémorragique exposés à l’étomidate développent une ISR et nécessitent plus de vasopresseurs afin de maintenir une pression artérielle adéquate, un effet délétère sur la perfusion cérébrale pourrait survenir.

Comme on l’a vu précédemment, certains chercheurs proposent de faire des essais cliniques afin de voir si des stéroïdes en doses physiologiques pourraient améliorer le sort des TCC, que ce soit après l’usage d’étomidate ou non [93, 99, 137]. D’autres auteurs suggèrent même d’utiliser des corticostéroïdes d’emblée si l’étomidate a été donné [87]. Néanmoins, cette approche n’est pas sans complication potentielle non plus. En fait, l’étude CRASH (2004) [140, 141] a démontré que l’usage de corticostéroïdes à hautes doses pour traiter l’œdème cérébral chez les TCC sévères augmentait la mortalité. La dose administrée dans le groupe expérimental était énorme : 2 grammes de méthylprednisolone administrés sur une heure puis une perfusion de 0,4 g/h pour 48 heures. Il faut rappeler que deux grammes de méthylprednisolone équivalent à 12 400 mg d’hydrocortisone! Malheureusement, dans cette grande étude de plus de 10 000 sujets, les auteurs n’ont pas recueilli de données par rapport à l’exposition à l’étomidate, ce qui aurait pu nous offrir une piste de réponse quant à l’impact clinique de l’étomidate sur la mortalité des TCC [142]. De plus, nous aurions pu constater si les corticostéroïdes offraient une protection bénéfique contre l’ISR induite par l’étomidate. Depuis cette étude, l’usage de corticostéroïdes à hautes doses a sûrement diminué grandement. Néanmoins, certains auteurs [99, 137] s’interrogent maintenant à savoir s’il n’existerait pas un bénéfice à donner des doses physiologiques d’hydrocortisone (50 mg donnés toutes les 8 heures) aux sujets présentant une insuffisance surrénalienne, peu importe le type, chez les TCC modérés et sévères.

Même si une suppression surrénalienne temporaire n’a jamais été démontrée néfaste cliniquement pour les TCC, plusieurs études réalisées auprès de sujets en choc septique semblent démontrer que l’usage d’étomidate devrait probablement être évité [12, 81, 84, 88, 89]. De plus en plus d’études tentent aussi d’établir le même lien chez les TCC et les patients en choc hémorragique [92, 93, 96, 99].

Il reste donc à préciser si une insuffisance surrénalienne relative induite par l’étomidate est cliniquement significative chez les TCC intubés et si elle dure plus de 24 heures. Le présent projet de recherche visait donc à évaluer, chez les TCC intubés, l’importance et la durée de l’ISR induite par une dose unique d’étomidate et à déterminer son impact d’un point de vue clinique.

Pour y arriver, un court test de stimulation à l’ACTH (250 mcg) était fait à 24, 48 et 168 heures après l’intubation. Par la suite, il était possible de vérifier la relation entre l’usage d’étomidate, l’ISR, la mortalité et la morbidité (variables définies à la section 1.4 du chapitre II).

Pour l’objectif principal, l’hypothèse nulle de ce projet était que l’étomidate administré en dose unique ne change pas le risque de développer une insuffisance surrénalienne relative à 24, 48 ou 168 heures chez des traumatisés crâniens modérés et sévères. L’hypothèse alternative était que l’administration d’une dose unique d’étomidate augmente ou diminue le risque d’insuffisance surrénalienne relative à 24, 48 ou 168 heures chez ces mêmes sujets.

Pour les objectifs secondaires, les hypothèses nulles suivantes étaient aussi posées : l’étomidate ne change ni la mortalité intrahospitalière totale ni la morbidité évaluée par la fréquence d’infections sévères acquises à l’USI (pneumonies et sepsis sévères), la durée du séjour à l’unité des soins intensifs et l’indépendance fonctionnelle.



[1] Le lecteur est invité à consulter également les annexes Q et R.

© Patrick Archambault, 2007