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Chapitre II Méthodologie

Table des matières

Le milieu de recrutement était l’HEJ, un centre tertiaire d’expertise en neurochirurgie.

Pour atteindre les objectifs de cette étude d’observation, le devis choisi était longitudinal prospectif. Une cohorte a été formée de sujets exposés à l’étomidate ou à un autre agent inducteur, selon le choix de l’urgentologue. L’incidence cumulative d’ISR à 24, 48 et 168 heures a été mesurée chez tous les participants et comparée selon l’exposition à l’étomidate. La mortalité pour toutes causes à la fin de l’hospitalisation pour tous les sujets, le risque de pneumonie à 28 jours, le risque de sepsis sévère à 28 jours, la durée totale du séjour aux soins intensifs ainsi que l’indépendance fonctionnelle au départ du sujet de l’hôpital ont également été mesurés et comparés entre les deux groupes d’exposition.

Les sujets admissibles à l’étude devaient être hospitalisés à l’HEJ et intubés directement à l’urgence de l’HEJ ou dans un autre centre puis transférés à l’intérieur d’un délai de 24 heures. Ils devaient présenter un monotraumatisme crânien ou un traumatisme crânien dans le contexte d’un polytraumatisme. Le traumatisme cranio-cérébral devait être modéré ou sévère. Pour être inclus dans l’étude, les sujets pouvaient avoir été intubés avec n’importe quel agent inducteur ou même sans agent inducteur. Les TCC modérés étaient définis comme les sujets ayant au moins un des critères suivants : un score du Glasgow Coma Scale (GCS) avant l’intubation entre 9 et 12, un examen neurologique suggérant une lésion intracérébrale et/ou une tomodensitométrie cérébrale positive telle qu’interprétée par un radiologiste. Cet examen était considéré positif s’il présentait un des signes suivants : saignement intra ou extra parenchymateux, pétéchies, contusions cérébrales, « diffuse axonal injury », fracture de la base du crâne, fracture enfoncée du crâne, hémorragie sous- arachnoidienne, compression des citernes de la base, déviation de la ligne médiane > 5 mm, hygromes traumatiques. Les TCC sévères étaient définis par un GCS entre 3 et 8 avant l’intubation, un examen neurologique suggérant la présence d’une lésion intracérébrale et une tomodensitométrie cérébrale positive telle que définie précédemment. Finalement, tous les sujets sélectionnés devaient être âgés de 16 ans et plus.

Plusieurs variables secondaires ont été considérées. Les définitions reliées à chacune seront présentées dans la prochaine section. Ces variables secondaires ont été définies a priori. En premier lieu, pour faire suite à nos variables principales qui reposaient sur le diagnostic fait par le laboratoire de biochimie, nous voulions aussi déterminer l’incidence cumulative d’insuffisance surrénalienne diagnostiquée cliniquement par les intensivistes. En effet, il est arrivé pendant notre étude que les intensivistes décidaient de traiter d’emblée leurs patients comme étant en ISR avant même de recevoir le résultat du test de stimulation à l’ACTH. Il est très difficile de savoir sur quels critères ce diagnostic était posé étant donné que les seuls critères qui existent sont ceux décrits à la section 1.1.2 du chapitre I. L’incidence cumulative d’insuffisance surrénalienne relative clinique était alors définie dans notre protocole comme étant la proportion de sujets traités empiriquement avec une dose d’hydrocortisone avant même de recevoir le résultat du test de stimulation à l’ACTH. Afin d’exclure tous les sujets qui recevaient des stéroïdes pour d’autres raisons que l’insuffisance surrénalienne, la raison de donner de l’hydrocortisone devait être clairement expliquée dans le dossier.

En deuxième lieu, cette étude a considéré l’impact de l’étomidate sur la mortalité analysée à différents laps de temps. Ces variables dichotomiques étaient définies comme un constat de décès fait par un médecin lors de l’hospitalisation du sujet à l’intérieur de ces différents laps de temps et inscrit tel quel dans le sommaire d’hospitalisation et dans le registre des traumatismes du Québec (RTQ), une base de données compilées par des archivistes et des experts en bases de données dans les différents centres désignés de traumatologie du Québec. En effet, à l’aide du RTQ, nous pouvions déterminer exactement le moment auquel les sujets étaient décédés. Ainsi, nous avons analysé la mortalité à 24 heures, 48 heures, 7 jours et 28 jours après l’intubation. Finalement, la mortalité intrahospitalière totale à la fin du séjour de tous les sujets à l’HEJ a été considérée comme la mesure de la mortalité la plus importante. Ainsi, un sujet transféré vivant dans un autre centre hospitalier et qui serait décédé par la suite dans ce centre était considéré comme vivant aux fins de cette étude puisque l’accès aux données des autres hôpitaux n’était pas possible.

En troisième lieu, cette étude a évalué la durée du séjour aux soins intensifs. Cette variable continue était définie comme étant la durée du séjour (en jours) du moment de l’admission à l’unité des soins intensifs jusqu’au congé de cette unité.

En quatrième lieu, pour évaluer l’impact de l’étomidate sur l’apparition d’infections sévères, l’incidence cumulative de pneumonie à 28 jours a été évaluée. Cette variable dichotomique était définie comme la proportion de sujets ayant été diagnostiqués avec une pneumonie par les cliniciens s’occupant de ces sujets. Elle était calculée en divisant le nombre total de pneumonies jusqu’à 28 jours après l’intubation par le nombre de sujets inclus dans l’étude. Les critères cliniques utilisés habituellement à l’HEJ pour le diagnostic d’une pneumonie reposaient sur la présence d’infiltrats sur la radiographie pulmonaire avec la présence des éléments suivants : température corporelle au-dessus de 38°C ou en dessous de 36°C, leucocytose supérieure à 10,0 X 109 cellules par ml et une pression partielle en oxygène artérielle (PaO2) diminuée. Lorsque le sujet était intubé, le diagnostic de pneumonie pouvait aussi être confirmé par une bronchoscopie. Un lavage bronchoalvéolaire démontrant plus de 104 colonies bactériennes ou une brosse protégée démontrant plus de 103 colonies bactériennes pouvaient supporter le diagnostic de pneumonie. Néanmoins, pour les besoins de cette étude, le diagnostic de pneumonie devait tout simplement avoir été fait par le clinicien et être inscrit dans le dossier médical. Nous n’avons pas pu vérifier si chacun des critères était rencontré. Si le diagnostic de pneumonie apparaissait dans le RTQ, dont les données sont issues d’une revue des dossiers par des archivistes spécialisés, nous avons considéré que le sujet avait fait une pneumonie. Le moment précis du diagnostic de cette pneumonie était aussi inscrit dans le RTQ, donc la proportion de sujets ayant développé une pneumonie à 28 jours pouvait facilement être déterminée.

En cinquième lieu, pour mieux évaluer l’impact de l’étomidate sur l’apparition d’infections sévères, cette étude a aussi analysé l’incidence cumulative de sepsis sévère et de choc septique à 28 jours. Cette variable dichotomique était calculée en divisant le nombre total de cas de sepsis sévères et de chocs septiques diagnostiqués jusqu’à 28 jours après l’intubation par le nombre de sujets inclus dans l’étude. Le sepsis sévère et le choc septique sont un continuum de sévérité d’une réaction inflammatoire du corps contre une infection sévère, le choc septique étant le niveau de sévérité ultime. Les critères cliniques utilisés pour le diagnostic d’un sepsis sévère étaient basés sur la définition conjointe de l’American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) [143]. Les sujets devaient avoir une réponse systémique à une infection prouvée et deux ou plus des critères suivants: une température corporelle au-dessus de 38°C ou inférieure à 36°C, une fréquence cardiaque au-dessus de 90 battements par minute, une fréquence respiratoire au-dessus de 20 inspirations par minute, une leucocytose supérieure à 12 000 X 109 cellules par ml ou inférieure à 4000 X 109 cellules par ml ou une leucocytose composée de plus que 10% de stabs (formes jeunes de globules blancs). De plus, les sujets devaient présenter des signes de perfusion tissulaire inadéquate (acidose, oligurie ou altération de l’état de conscience). Pour être considéré en choc septique, il fallait conserver tous ces derniers critères en plus de présenter une hypotension malgré une réanimation liquidienne adéquate. Pour les besoins de cette étude, les diagnostics de sepsis sévère et de choc septique ont été combinés dans la même variable appelée « sepsis sévère ». De plus, comme pour le diagnostic des pneumonies, elle devait être faite par le clinicien. Si le diagnostic de sepsis sévère ou de choc septique se retrouvait dans le RTQ, il était considéré que le sujet avait présenté au moins un sepsis sévère. Le moment précis du diagnostic de ce sepsis sévère était aussi inscrit dans le RTQ; nous avons pu déterminer ainsi la proportion de sujets ayant développé un sepsis sévère à 28 jours.

En sixième lieu, pour avoir une idée du niveau d’autonomie des sujets lors de leur congé de l’hôpital, la mesure d’indépendance fonctionnelle (MIF) [144, 145] a été analysée. Cette variable continue résulte de l’addition d’un score donné sur une échelle ordinale à 7 niveaux qui mesure le niveau d’indépendance des individus aux plans moteur et cognitif. Ces scores moteur et cognitif s’interprètent en fait de façon séparée. Le score moteur résulte de l’addition des évaluations faites selon l’échelle ordinale à 7 niveaux dans quatre sphères différentes : les soins personnels, la continence, les transferts et les déplacements. Le score cognitif résulte de l’addition d’un score donné selon la même échelle ordinale à deux autres sphères différentes : la communication et la cognition sociale. La MIF était évaluée et calculée par l’équipe d’ergothérapie pour tous les sujets de l’étude après leur arrivée et avant leur départ de l’hôpital. Plus la valeur est basse, plus elle indique une atteinte sévère de l’autonomie des victimes. Ainsi, la cote minimale est de 18 et elle reflète alors une incapacité totale nécessitant une aide extérieure constante pour toutes les activités. À l’opposé, le score maximal est de 126 et reflète une indépendance complète pour toutes les activités.

En outre, pour évaluer le niveau d’autonomie des sujets à leur congé de l’hôpital, cette étude a considéré l’orientation du sujet au départ de l’HEJ. Cette variable catégorique était définie comme étant le lieu où le sujet a été dirigé après son séjour à l’hôpital. Au congé, les sujets pouvaient retourner à leur domicile avec ou sans aide. Ils pouvaient aussi être transférés dans un centre de soins de longue durée, dans un centre de réadaptation ou dans un autre hôpital de soins de courte durée.

Finalement, dans une optique purement exploratoire, deux variables secondaires ont été définies a posteriori afin d’explorer des hypothèses supplémentaires faites lors de la phase d’analyse de cette étude. Afin de mieux définir le problème endocrinien chez ces TCC modérés et sévères, la prévalence de diabète insipide et la prévalence d’hypopituitarisme ont été déterminées.

La prévalence du diabète insipide a été estimée en analysant chaque dossier de façon rétrospective pour vérifier si le sujet avait déjà reçu de l’arginine desmopressine, du DDAVP ou de la vasopressine, hormones synthétiques qui sont données aux sujets pour traiter le diabète insipide. Durant la révision, une attention a été portée afin de vérifier si ces hormones avaient été prescrites pour le diagnostic de diabète insipide ou pour toute autre raison. Seuls ceux qui recevaient ces hormones pour le diagnostic de diabète insipide étaient considérés comme ayant un diabète insipide. Nous n’avons pas toutefois vérifié si chaque diagnostic de diabète insipide était basé sur des critères bien établis. La prévalence déterminée dans cette étude est donc une estimation de la prévalence réelle de diabète insipide dans cette population de TCC modérés et sévères.

Pour évaluer la prévalence d’hypopituitarisme post-trauma crânien, deux membres de l’équipe (FL et PA) assistés d’un endocrinologue (AP) ont révisé tous les dossiers qui présentaient un dosage du cortisol de base avant le test à l’ACTH sous le niveau de 400 nmol/l tel que suggéré par Agha et coll. [116]. Le diagnostic final revenait à l’endocrinologue qui se basait sur les données obtenues par la révision des dossiers. Les critères pour ce diagnostic s’établissaient sur l’ensemble des dosages hormonaux qui avaient été réalisés. Lors de cette revue des dossiers, plusieurs des sujets identifiés avaient déjà été évalués par ce même endocrinologue. En conséquence, plusieurs dosages des hormones pituitaires (FSH, LH, TSH, ACTH, hormone de croissance et prolactine) avaient déjà été effectués. Pour les dossiers qui ne mentionnaient pas ces dosages, il était impossible de savoir si les sujets présentaient un hypopituitarisme ou non, et nous les avons déclarés normaux par défaut. La prévalence déterminée représente donc probablement une sous-estimation de la prévalence réelle d’hypopituitarisme.

Les variables de confusion suivantes ont été considérées a priori comme devant être incluses dans les modèles de régression pour l’ajustement de la confondance : l’âge, le sexe et la sévérité des blessures mesurée par l’Injury Severity Score (ISS).

L’ISS est un score établi en fonction de la sévérité des blessures physiques identifiées dans les trois régions anatomiques les plus sévèrement touchées [146]. Il permet de prédire la mortalité. Les sujets ayant le score le plus élevé sont à plus haut risque de mortalité. L’ISS est calculé comme suit : ISS = (AIS1)2 + (AIS2) 2 + (AIS3)2. L’AIS est l’Abbreviated Injury Scale qui est un score prédéterminé selon la blessure spécifique dans chaque région du corps. On prend alors les trois régions les plus atteintes et on calcule la somme de leur carré. Les archivistes médicaux spécialisés s’occupant du RTQ calculaient à l’admission l’ISS pour tous les traumatisés admis à l’HEJ, un centre désigné de traumatologie du Québec. Le score NISS (New Injury Severity Score) a aussi été calculé et analysé comme variable potentiellement confondante. Ce score ressemble beaucoup au score ISS. Néanmoins, contrairement à l’ISS, il est calculé avec le score AIS des trois pires blessures. Par exemple, si les trois pires blessures se retrouvent dans le cerveau, les trois scores AIS proviendront de la région de la tête et du cou. L’ISS n’aurait pris qu’un seul score AIS de la région de la tête et du cou dans cet exemple. Récemment, le score NISS a été jugé meilleur que l’ISS pour prédire la mortalité intrahospitalière chez les traumatisés et particulièrement pour les TCC [147, 148]. Le NISS était donc privilégié dans nos modèles d’ajustement lorsque le NISS affectait le modèle plus que l’ISS.

À la phase d’analyse de nos données, il a fallu considérer d’autres variables potentielles de confusion avec la publication récente de nouvelles études ayant examiné les facteurs de risque pour développer une ISR. A posteriori, les variables suivantes ont été considérées dans nos modèles de régression : le cortisol de base et l’albuminémie. Ces variables ont été retenues afin de répondre au questionnement soulevé par Hamrahian et coll. [22]. En effet, ce dernier a démontré les limites associées à l’utilisation du cortisol total pour définir l’ISR chez des patients très malades. L’inflammation sévère qui se produit chez ces patients provoque une baisse physiologique de certaines protéines sériques comme la transcortine (cortisol binding protein). L’albumine est aussi une autre protéine sérique qui diminue en présence d’inflammation sévère. Ces protéines, dont la concentration sérique baisse dans de telles circonstances, ont été appelées « negative acute-phase reactive proteins » [23]. Étant donné que nous n’avions pas dosé la transcortine, nous voulions utiliser un marqueur de celle-ci qui variait probablement similairement, soit l’albumine [22, 24]. Comme de telles analyses n’étaient pas prévues, une revue des dossiers était nécessaire afin de vérifier si un dosage avait été fait au même moment que les dosages du cortisol.

Le cortisol de base est l’autre variable utilisée pour nos modèles de régression. Cette variable a servi uniquement à l’ajustement des modèles dont la variable dépendante était le delta cortisol. L’objectif de cette approche était de procéder de la même manière que pour les courbes de croissance chez les enfants [159], c’est à dire de tenir compte du niveau de base de la variable dépendante.

Finalement, lors des analyses descriptives, quelques différences notables entre les groupes d’exposition nous ont amenés à considérer d’autres variables d’ajustement dans nos modèles qui portaient sur la mortalité et les indices de morbidité (pneumonie, sepsis sévère, durée de séjour et mesure de l’indépendance fonctionnelle). Ces variables étaient des facteurs de confusion potentiels liés à la variable d’exposition, « étomidate », tout en étant des facteurs de risque indépendants de la variable dépendante à analyser. De plus, une variable devait entraîner un changement du coefficient de régression de la variable indépendante d’au moins 10 % (voir la section 2.2.4 sur le plan d’analyses statistiques) pour qu’elle soit retenue dans les modèles multivariés définitifs.

Parmi ces nouvelles variables de confusion issues des analyses descriptives retenues dans les différents modèles multivariés, on trouve les suivantes : le fait d’être transféré, le délai de transfert, la présence d’alcool dans le sang du sujet, le score GCS du sujet avant l’administration d’agents sédatifs et le mécanisme de l’accident.

Ainsi, les analyses sur la mortalité et la morbidité ont été ajustées pour le fait d’avoir été transféré d’un centre périphérique. Ces sujets venant de l’extérieur de l’HEJ avaient beaucoup moins de chance de recevoir l’étomidate. L’Hôtel-Dieu de Lévis, le Pavillon CHUL du Centre Hospitalier Universitaire de Québec, le Centre de santé et de services sociaux de Chicoutimi (CSSSC) et le Centrehospitalier régional du Grand-Portage (Rivière-du-Loup) étaient les seuls centres transférant des patients à l’HEJ qui utilisaient l’étomidate au moment de la réalisation cette étude. L’étomidate n’était pas disponible dans les autres centres hospitaliers. Vers la fin de l’étude, cependant, plusieurs autres centres avaient également commencé à l’utiliser. Les centres hospitaliers de Rimouski, de Grand-Sault (Nouveau-Brunswick) et de Saint-Georges-de-Beauce en sont des exemples. Les sujets transférés d’un autre centre doivent également attendre plus longtemps avant de recevoir leurs soins définitifs. Ils ont donc un risque de mortalité et de morbidité plus grand. La variable « transfert » était une variable dichotomique qui était positive si le sujet avait été transféré d’un autre centre vers l’HEJ. De surcroît, le temps total du transfert vers l’HEJ a été considéré. Ce temps a été calculé en heures à partir du moment de l’accident jusqu’à l’arrivée à l’HEJ. En plus de son effet sur la mortalité, le délai de transfert pourrait bien être un facteur confondant pour la présence d’ISR. L’étude de Hoen et coll. [92] supporte cette hypothèse en démontrant une tendance presque significative (p=0,057) vers une association entre le délai d’admission aux soins intensifs et le risque d’ISR.

La présence d’alcool dans le sang est une autre variable qui a été déterminée récemment comme un facteur qui peut affecter la mortalité chez les TCC modérés et sévères. Bien que la consommation d’alcool ait été déterminée comme un facteur prédictif de blessures sévères, la présence d’alcool dans le sang en quantité légère à modérée au moment de l’accident semble être associée avec un meilleur pronostic chez les TCC [149]. Cette variable était déjà comptabilisée dans le RTQ par les archivistes médicaux qui notaient la présence d’alcool dans le sang si un test de dépistage avait été fait à l’urgence.

À la lumière de certaines études qui l’utilisaient comme variable de confusion [99, 150], le score du Glasgow Coma Scale (GCS), qui est un score évaluant le niveau de profondeur du coma chez les TCC, a aussi été intégré comme variable de confusion dans certains modèles. Le GCS retenu pour l’étude a toujours été le premier évalué par le médecin avant l’administration de l’agent sédatif.

Finalement, le mécanisme d’accident a aussi été considéré comme variable de confusion. Cette variable était une variable dichotomique évaluant la présence d’un accident de véhicule motorisé. Cette variable était présente dans le RTQ. Le mécanisme d’accident pouvait être associé au choix d’agent inducteur utilisé puisque les polytraumatisés dus à un accident sévère de la route sont plus sujets à souffrir d’hypotension qu’un patient avec un traumatisme isolé de la tête résultant d’une chute en ski, par exemple. De plus, être un blessé grave en état critique d’un accident sévère de la route peut être un facteur de risque d’ISR. Le mécanisme d’accident a donc été retenu comme variable confondante potentielle.

Tous les sujets susceptibles de participer à ce projet de recherche recevaient l’agent inducteur approprié selon la situation clinique évaluée par l’urgentologue et ce, de façon complètement indépendante de l’étude. Aucun choix d’agent n’était imposé et il n’y avait pas de randomisation. L’exposition à l’étomidate était alors entièrement décidée par l’urgentologue qui intubait le patient.

Tous les TCC modérés à sévères admis à l’urgence de l’HEJ ont été considérés pour inclusion dans l’étude de façon prospective par les cliniciens participants au recrutement des sujets (FL, AR, DM, PA). De plus, tous les TCC référés à l’intérieur de 24 heures d’un autre centre vers l’HEJ ont aussi été approchés pour faire partie de l’étude lors de leur arrivée à l’urgence. Les urgentologues de l’HEJ avisaient un membre clinicien de l’équipe de recherche (PA, FL, AR) ou un de leur délégué (DM) pour qu’il vienne proposer à la famille du sujet potentiel sa participation dans l’étude et obtenir le consentement le cas échéant. Pour éviter de manquer des occasions de recrutement, un membre de l’équipe de recherche appelait à tous les jours à l’urgence afin de vérifier si des patients susceptibles d’être sélectionnés s’y trouvaient. De plus, un membre clinicien de l’équipe de recherche vérifiait la liste des patients admis aux soins intensifs à chaque matin afin de vérifier si un sujet potentiel avait été admis durant la nuit. Ces démarches étaient effectuées tous les jours de la semaine même pendant les jours fériés. Une liste de garde couvrait tous les jours du calendrier. Malgré toutes ces démarches, 34 % des sujets admissibles à participer à l’étude n’ont pas été approchés à temps.

Une fois le consentement obtenu, les tests à l’ACTH synthétiqueet les dosages de cortisol sérique étaient prescrits selon le protocole par un membre clinicien de l’équipe de recherche (PA, FL). Selon cette prescription, les tests de stimulation à l’ACTH et les prélèvements sanguins associés se réalisaient successivement 24, 48 et 168 heures après l’intubation. Il est à noter que l’ACTH (Cortrosyn®)était fabriquée par Organon Canada au début de l’étude. Peu de temps après le commencement de cette étude, les droits de vente et de production du Cortrosyn® ont été achetés par la compagnie Amphastar Pharmaceuticals Inc. Toutefois, nous avons continué à utiliser les doses résiduelles disponibles produites par Organon Canada. Nous pensons qu’un seul sujet de cette étude a pu recevoir une dose produite par la compagnie Amphastar Pharmaceuticals Inc. au mois d’août 2004.

La seule intervention résultant de la participation d’un sujet à ce projet de recherche consistait à être soumis aux trois tests de stimulation à l’ACTH. À chacun de ces tests, 250 mcg d’ACTH synthétique étaient injectés et trois spécimens sanguins de quelques millilitres (16 mL) étaient recueillis pour doser le cortisol aux temps 0, 30 et 60 minutes après l’injection. Les trois tests de stimulation se faisaient à 24, 48 et 168 heures après l’intubation. Ceci impliquait donc 9 prélèvements sanguins pour chaque sujet au cours de toute la période de l’étude. Tous les prélèvements étaient alors envoyés au laboratoire et congelés de façon à pouvoir regrouper autant que possible les dosages dans le but de limiter la variabilité inter-essai de la technique d’immunoessai réalisée au laboratoire de biochimie de l’HEJ (l’Axsym® d’Abbott®). Les résultats des dosages du cortisol ont été colligés par une biochimiste (LN) qui ne connaissait pas l’agent inducteur utilisé par l’urgentologue. Les résultats de tous ces dosages de cortisol ont été comptabilisés sur une feuille de calculs Excel® et par la suite transférés dans une base de données SAS® pour faire les calculs et les analyses nécessaires prévus à l’étude.

Au moment de l’inclusion de chaque sujet dans l’étude, les données suivantes ont été recueillies prospectivement par certains des membres cliniciens de l’équipe de recherche présents sur place à l’HEJ (PA, FL, AR, DM) : l’âge, le score GCS initial avant l’intubation du sujet, le respect des critères d’inclusion, l’absence de critères d’exclusion et l’agent inducteur utilisé. Toutes ces informations étaient notées sur une feuille de collecte de données et placées dans un cartable. Régulièrement, les données de ce cartable étaient informatisées dans une base de données qui a servi aux analyses finales.

Il est important de mentionner qu’à partir du moment où les sujets avaient été inclus dans l’étude et une fois qu’ils avaient subi les tests de stimulation à l’ACTH, il n’y avait pas d’autre suivi clinique. Pendant l’hospitalisation, les informations nécessaires pour répondre aux objectifs primaires et secondaires de recherche ont été inscrites au dossier médical par les cliniciens : les données sociodémographiques, les antécédents médicaux, les lésions anatomiques, les paramètres physiologiques et les paramètres biologiques. Une fois la phase de recrutement terminée, certains des membres cliniciens de l’équipe de recherche présents à l’HEJ (PA, GR, FL, DM, PC) ont révisé rétrospectivement tous les dossiers médicaux de tous les sujets admissibles à participer à l’étude afin de retrouver les données nécessaires aux analyses visant les objectifs primaires et secondaires.

Cette révision rétrospective des dossiers médicaux a toujours été effectuée en présence du coordonnateur de l’étude (PA) assisté d’autres chercheurs cliniciens de l’équipe (GR, FL, DM, PC) pour assurer l’uniformité dans la collecte des données. La révision des dossiers médicaux se faisait dans la mesure du possible sans savoir quel agent inducteur avait été utilisé. Étant donné que cette donnée clinique se trouvait la plupart du temps à un seul endroit dans le dossier médical, il était relativement facile de cacher cette information. Malgré tout, cette démarche n’était pas parfaite. Il se peut que la personne faisant la recherche soit tombée par hasard sur le nom de l’agent inducteur utilisé à l’urgence. Toutefois, cette révision de dossiers se faisait à l’aide d’une grille précise et détaillée qui permettait de cibler l’information importante à obtenir. De cette façon, nous avons pu trouver les informations nécessaires pour calculer les scores cliniques APACHE II, MODS et SOFA (annexes B et C). Ces trois scores cliniques sont basés sur les données physiologiques du patient pour prédire le risque de mortalité. À l’opposé, le score ISS est basé sur le type de lésion corporelle pour prédire la mortalité. Les données relatives à la première tension artérielle et à la première fréquence respiratoire notées à l’arrivée des sujets à l’urgence ont été recueillies aussi de façon rétrospective telle qu’expliquée précédemment. De plus, nous avons aussi comptabilisé le volume total de liquide de réanimation utilisé pour chaque sujet lors de son passage à l’urgence. Cette variable était déterminée en consultant la feuille de soins infirmiers et en additionnant tout liquide (solution cristalloïde, solution colloïde et tout produit sanguin) administré au sujet pendant qu’il était à l’urgence jusqu’au moment où il arrivait aux soins intensifs. Pour les sujets transférés de l’extérieur, cette variable était calculée à partir des soins reçus dès l’arrivée à la première salle d’urgence et incluait ce qui avait pu être administré durant le transfert ambulancier. Les différentes grilles de collecte de données utilisées pour calculer entre autres le score APACHE II se trouvent aux annexes B et C.

Les dossiers ont été révisés également pour comptabiliser les données relatives à la présence d’insuffisance surrénalienne relative clinique, la présence de diabète insipide et d’hypopituitarisme. Pour le diagnostic d’insuffisance surrénalienne relative clinique, tous les dossiers des sujets admissibles à cette étude ont été analysés pour identifier lesquels avaient reçu des corticostéroïdes et pour déterminer la raison de leur administration. Il était aussi déterminé si les corticostéroïdes avaient été donnés empiriquement avant d’avoir obtenu les résultats du test à l’ACTH pour une suspicion d’ISR. Aucune imputation n’a été faite pour toute information manquante relative à cette variable. Le diagnostic d’ISR clinique était considéré seulement si le clinicien traitant l’avait bien documenté dans sa note d’évolution.

Pour le diagnostic de diabète insipide, tous les dossiers des patients admissibles ont également été vérifiés. Pour considérer la présence de cette pathologie, tout sujet devait avoir reçu du DDAVP (desmopressine : forme synthétique exogène de l’hormone antidiurétique sécrétée par la neurohypophyse dont le déficit de sécrétion s’exprime très rapidement en cas d’insuffisance de la tige pituitaire).

Pour établir la prévalence d’hypopituitarisme, seuls les dossiers des sujets inclus ont été examinés de façon systématique afin de déterminer si ce diagnostic avait été posé par l’endocrinologue. Tous ces dossiers ont été examinés en sa présence afin de savoir de façon rétrospective si son diagnostic demeurait le même. De plus, tous les dossiers des sujets qui avaient un cortisol de base inférieur à 400 nmol/l avant le test de stimulation à l’ACTH ont été analysés spécifiquement (par PA et FL) afin de comprendre la raison de ce dosage abaissé. À cette étape, tous les sujets qui avaient reçu de la dexaméthasone avant le dosage du cortisol ont été exclus de cette analyse étant donné que la dexaméthasone supprime la production centrale d’ACTH par une rétroaction négative sur la glande pituitaire. Par la suite, seuls les dossiers avec des dosages inexpliqués du cortisol abaissé ont été examinés en présence de l’endocrinologue (AP). Malheureusement, il n’a pas été possible à ce moment de déterminer selon l’opinion de l’endocrinologue si le sujet présentait un hypopituitarisme qui n’avait pas été dépisté auparavant sans avoir les mesures des autres hormones pituitaires. Pour cette raison, aucun nouveau diagnostic d’hypopituitarisme n’a été posé.

D’autre part, le RTQ a été consulté. Cette base de données constituait une source importante afin de trouver les valeurs de certaines de nos variables. Ce registre, constitué par des archivistes médicaux spécialisés, est une compilation d’une série de données tirées du dossier médical. Les données colligées dans le RTQ qui ont été utilisées aux fins de notre recherche sont les suivantes : l’âge, le sexe, le statut de transfert des sujets, le délai de transfert, le fait d’avoir été opéré dans les premières 24 heures d’hospitalisation, le mécanisme de l’accident, le score AIS, l’orientation du sujet au départ de l’HEJ, la MIF, les complications subies par le sujet (pneumonie, sepsis sévère), la durée de séjour aux soins intensifs et finalement le moment du décès (le cas échéant). Il est à noter que toutes ces données ont été recueillies par des archivistes sans connaissance du déroulement de l’étude. Malheureusement, l’utilité du RTQ était parfois limitée par la présence de données manquantes. Il a donc fallu réviser plusieurs dossiers afin de remédier à cette lacune.

Les analyses statistiques des données de cette étude ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS® (version 9.1, Cary, NC). Les analyses de Rasch pour la transformation des scores de la MIF ont été réalisées avec le programme Winsteps (version 3.51, Chicago, IL).

Puisque les sujets n’avaient pas fait l’objet de randomisation, des tests statistiques ont permis de comparer les deux groupes d’exposition selon chacune des variables démographiques de base. Dans cette étude observationnelle où l’urgentologue déterminait dans quel groupe d’exposition appartiendrait le sujet, l’identification des différences démographiques entre les deux groupes d’exposition importait pour identifier les variables les plus sujettes à induire un biais de confondance.

Pour les variables continues, le test de Shapiro-Wilk vérifiant la normalité a été effectué avec un seuil de signification établi à 0,05. Les variables suivantes n’étaient pas distribuées normalement : âge, fréquence respiratoire initiale, GCS, NISS, volume de réanimation liquidienne administré par les urgentologues, durée de séjour aux soins intensifs, durée totale de séjour hospitalier et la MIF. Les variables suivantes étaient distribuées normalement : tension artérielle moyenne initiale, ISS, score APACHE II et delta cortisol. Lorsque les variables n’étaient pas distribuées normalement, le test non paramétrique de Mann-Whitney pour comparer deux échantillons indépendants en utilisant l’approximation normale, a été effectué. De plus, avant de procéder au test t de Student, une vérification de l’égalité des variances était effectuée. S’il n’y avait pas d’égalité des variances, la correction de Satterthwaite était appliquée.

Pour les variables dichotomiques, c’est le test exact de Fisher qui était utilisé lorsque l’approximation de la loi de la distribution normale ne pouvait pas être appliquée. Si elle s’appliquait, le test du chi-carré était privilégié.

Étant donné que l’ISR était une variable dichotomique dont la valeur était positive si le delta cortisol était sous 248,4 nmol/l, c’est la proportion d’ISR calculée à 24, 48 et 168 heures associée à l’exposition à l’étomidate qui a été considérée comme variable dépendante principale [151]. La comparaison statistique entre le groupe exposé à l’étomidate et le groupe non exposé a été établie en utilisant le test exact de Fisher, puisque l’approximation de la loi normale n’était pas appropriée.

C’est le rapport des cotes (RC) d’insuffisance surrénalienne relative à 24 heures, 48 et 168 heures avec son intervalle de confiance à 95 % qui constituait la mesure d’association privilégiée dans cette étude. Des analyses de régression logistique ont été réalisées afin de produire un RC ajusté pour les variables de confusion. Les variables confondantes âge, sexe et score de sévérité ISS, qui avaient été définies a priori, ont été retenues d’emblée dans le modèle de régression logistique. De plus, d’autres variables potentiellement confondantes (le score NISS [147, 148], la proportion de score ISS au-dessus de 50, le GCS, le fait d’être transféré d’un autre centre hospitalier, le délai de transfert, la tension artérielle moyenne initiale, le mécanisme d’accident, une alcoolémie positive, la présence d’une intoxication avec une drogue illicite, le fait d’avoir subi une intervention chirurgicale dans les 24 premières heures après l’accident, et la présence de certaines maladies chroniques telles que l’hypertension chronique, une maladie coronarienne, une maladie respiratoire chronique et une maladie chronique hépatique) étaient considérées une à une dans un modèle de régression logistique et retenues seulement si leur addition entraînait un changement d’au moins 10 % dans le RC comparant les sujets exposés aux sujets non exposés.

Nous avons aussi analysé la variable delta cortisol à 24, 48 et 168 heures. Le delta cortisol est une autre façon d’exprimer la variable principale. En fait, au lieu de rendre dichotomique l’information contenue dans la variable principale, nous avons comparé l’augmentation en cortisol après le test à l’ACTH de façon continue en utilisant le seuil de 248,4 nmol/l. Cette façon d’analyser les données nous a permis de perdre moins d’information quant au comportement de la variable delta cortisol. La variable delta cortisol a été vérifiée comme ayant une distribution gaussienne avec le test de Shapiro-Wilk, mais une analyse non paramétrique sur les rangs a été effectuée tout de même étant donné la petite taille d’échantillon de notre étude (n=40) pour calculer la valeur p. Par la suite, la différence brute a été ajustée pour les variables confondantes dans un modèle de régression linéaire. Les variables de confusion ont été considérées une à une et retenues seulement si leur addition entraînait un changement d’au moins 10 % dans le coefficient de régression du delta cortisol transformé en rangs.

Afin de produire des moyennes ajustées du delta cortisol pour les variables de confusion, une analyse de covariance intégrant les différentes variables de confusion identifiées a été effectuée. Les mêmes variables de confusion que pour la proportion d’ISR ont été considérées pour l’ajustement du delta cortisol. De plus, nous avons aussi vérifié l’effet de l’ajustement pour la valeur du cortisol de base (mesuré juste avant le test à l’ACTH) ainsi que pour la valeur de l’albumine sérique mesurée dans les 48 premières heures.

Le modèle de régression qui a intégré la valeur du cortisol de base était différent du modèle pour le delta cortisol. Pour considérer la variable « cortisol de base » comme variable de confusion, il fallait construire un modèle d’ajustement considérant la variable dépendante « cortisol maximum » (la valeur maximum de la cortisolémie à 30 ou 60 minutes après le test à l’ACTH) en fonction de la variable indépendante « agent inducteur ». Il était alors possible d’ajuster ce modèle de régression pour le cortisol de base et les autres variables jugées confondantes. Cette façon de procéder est semblable à la méthodologie utilisée pour analyser les courbes de croissance où la croissance d’un enfant doit toujours tenir compte de la taille de base [159]. Étant donné que la valeur du cortisol maximum ajustée pour la valeur du cortisol de base n’a pas beaucoup de signification en clinique, nous avons décidé de seulement calculer la valeur p en utilisant ce modèle, puisqu’il produisait une valeur p plus prudente. Le modèle qui a servi à produire le delta cortisol ajusté n’a pas intégré la variable cortisol de base.

Il n’y avait pas de données manquantes pour les résultats à 24 heures concernant la variable dépendante principale, ni pour les variables dépendantes secondaires suivantes : mortalité, durée de séjour aux soins intensifs, MIF, présence de pneumonie et sepsis sévère. Il manquait par contre des données pour certaines variables potentiellement confondantes. Des analyses de sensibilité ont été effectuées pour ces variables lorsqu’il y avait des données manquantes. Lors de ces simulations, des valeurs normales ont été assignées pour voir le changement de l’influence de ces variables dans les modèles ajustés. Si cette imputation de données entraînait un changement dans l’interprétation de l’effet de confusion de la variable, on considérait alors qu’elle n’était pas une variable valide afin de l’utiliser dans les analyses ajustées. C’était notamment le cas de la fréquence respiratoire où les données relatives à cette variable manquaient dans plusieurs dossiers. Pour les autres variables où des données manquaient, l’imputation ne changeait pas leur influence sur la variable dépendante dans les modèles de régression. Ces variables (tension artérielle moyenne à l’arrivée, présence d’alcool dans le sang du sujet, présence d’intoxication avec drogue illicite) n’avaient pas réellement d’effet de confusion. D’autres variables pour lesquelles il manquait des données comme l’albumine totale mesurée dans les premières 48 heures, changeaient l’ampleur de l’influence de l’agent inducteur sur la variable dépendante sans toutefois changer la direction de cette influence. Ces variables n’ont toutefois pas été retenues dans les modèles de régression finaux.

La mortalité (à 24 heures, 48 heures, 7 jours et 28 jours) et la mortalité intrahospitalière totale ont été comparées de façon bivariée entre les deux groupes en utilisant le test exact de Fisher. De plus, la même approche statistique a été appliquée aux différentes variables dichotomiques évaluant la morbidité (pneumonie à 28 jours, sepsis sévère à 28 jours, orientation des sujets au départ, présence d’insuffisance surrénalienne relative clinique, présence d’hypopituitarisme et présence de diabète insipide).

Afin d’étudier l’association entre l’étomidate et la mortalité intrahospitalière totale, le risque de pneumonie et le risque de sepsis sévère, des analyses de régression logistique ont été effectuées de façon à produire des rapports de cotes ajustés pour les variables de confusion. Pour ces dernières analyses, les mêmes variables de confusion utilisées pour les modèles d’ajustement précédents ont été utilisées. Toutefois, les variables reliées aux maladies chroniques de base (hypertension chronique, maladie coronarienne, maladie pulmonaire chronique, maladie hépatique) n’étaient pas disponibles puisque ces analyses se faisaient sur les 94 sujets admissibles à l’étude et les informations relatives à ces variables ne se trouvaient pas dans le RTQ. Les variables de confusion ont été considérées une à une et retenues seulement si leur addition entraînait un changement d’au moins 10 % dans le rapport de cotes.

Pour les variables dépendantes continues évaluant la morbidité (MIF et durée de séjour), des tests de Mann-Whitney ont été utilisés étant donné que ces variables n’étaient pas distribuées selon la loi normale (vérifiée avec le test de Shapiro-Wilk). Ainsi, nous avons traité de façon bivariée ces deux variables dépendantes en utilisant des tests non paramétriques.

Afin d’analyser l’effet des différentes variables confondantes sur la durée de séjour aux soins intensifs, une analyse de régression linéaire non paramétrique multivariée a été effectuée sur cette variable continue transformée en rangs. Chaque variable potentiellement confondante (les mêmes que pour les analyses sur la mortalité) a été considérée une à une dans le modèle et retenue seulement si son addition entraînait un changement d’au moins 10 % dans le coefficient de régression de l’agent inducteur. Comme pour les autres variables continues, une analyse de covariance a ensuite été effectuée pour produire des moyennes ajustées pour les variables confondantes retenues.

En ce qui concerne la variable MIF, une analyse de Rasch [152] a été réalisée. Ce type d'analyse est basé sur un modèle probabiliste qui prend en considération la capacité de la personne à répondre aux items ainsi que la difficulté des items. La MIF est composée d’un score moteur et d’un score cognitif qui doivent s’analyser séparément. Chacun de scores a d’abord été transformé selon un intervalle allant de – l’infini à + l’infini. Par la suite, cet intervalle a été retransformé sur une échelle allant de 0 à 100, afin de le rendre plus compréhensible. Ainsi, les scores de la MIF transformée par l’analyse de Rasch varient de 0 à 100. Une fois que la transformation Rasch était faite sur le score moteur et sur le score cognitif, une analyse de covariance en ajustant pour les variables confondantes a été effectuée pour le score moteur et le score cognitif. Les variables potentiellement confondantes (les mêmes que pour les analyses sur la mortalité et la durée de séjour) ont été considérées une à une dans chaque modèle et retenues seulement si leur addition entraînait un changement d’au moins 10 % de la moyenne ajustée du score moteur ou cognitif.

Pour les modèles de régression analysant une variable continue (delta cortisol et durée de séjour), une analyse des hypothèses de normalité des résidus et de l’homoscédacticité des variances a d’abord été effectuée afin de savoir si la production de moyennes ajustées pour ces variables continues était adéquate et appropriée.

Afin de vérifier la robustesse de notre modèle de régression pour le delta cortisol, une analyse des valeurs extrêmes a été effectuée en excluant les résidus extrêmes du modèle (au-dessus de deux écarts-types à la moyenne).

Finalement, plusieurs simulations ont été faites afin d’analyser l’impact potentiel d’un biais de sélection lié à la participation sur le risque d’ISR et sur le delta cortisol. Tous les sujets admissibles à participer aux tests de stimulation ont été inclus dans ces simulations.

Pour ces sujets, deux scénarios étaient analysés afin d’estimer l’impact de leur non-inclusion pour les résultats des tests de stimulation. Dans le premier scénario, tous les sujets non testés qui avaient reçu l’étomidate se voyaient assigner la valeur moyenne des résultats des delta cortisol des sujets exposés à l’étomidate qui ont été inclus dans l’étude (considérée comme étant la valeur anormale) alors que dans le deuxième scénario ils se voyaient assigner la valeur moyenne des sujets qui n’avaient pas reçu l’étomidate (considérée comme la valeur moyenne normale). Tous les sujets qui n’avaient pas reçu l’étomidate recevaient la valeur normale de la moyenne du delta cortisol pour les deux scénarios. Cette simulation nous permettait d’évaluer l’ampleur de l’effet de ce biais de sélection lié à la participation faible à notre étude.

De façon similaire, une autre simulation a été faite pour évaluer l’effet de ce bais de sélection sur l’ISR à 24 heures. Dans le scénario 1, les sujets ayant reçu l’étomidate se voyaient assigner le même taux d’ISR que les sujets exposés à l’étomidate qui avaient été testés (considéré comme le taux anormal d’ISR). Dans le scénario 2, les sujets qui ont reçu l’étomidate recevaient le même taux d’ISR que les sujets testés qui n’avaient pas reçu l’étomidate (considéré comme le taux normal).

Une autre simulation a été effectuée pour vérifier la présence d’un biais de sélection induit par le transfert de sujets provenant du Centre de santé et de services sociaux de Chicoutimi (CSSSC) où un neurochirurgien était présent. Théoriquement, dans le réseau québécois de traumatologie, tous les patients traumatisés avec lésions du système nerveux central doivent être transférés au centre tertiaire. Toutefois, il est possible que le neurochirurgien du CSSSC ait admis dans son propre centre les TCC considérées moins sévères et qu’il ait transféré seulement les cas les plus sévères. Ce biais de sélection lié à l’orientation sélective de patients provenant du CSSSC vers l’HEJ est néanmoins improbable dans le réseau actuel étant donné que tous les cas de neurotraumatologie doivent être transférés directement d’urgentologue à urgentologue sans devoir passer par le service de neurochirurgie local. Ainsi, pour évaluer ce biais potentiel, cette simulation était faite en enlevant les résultats de tous les sujets provenant du CSSSC, afin de voir si les conclusions de notre étude changeaient.

Dernièrement, une simulation a également été réalisée pour les valeurs manquantes à 48 heures. Une telle simulation nous a permis de voir si un effet résiduel de l’étomidate a été manqué à 48 heures ou non. Deux scénarios ont été testés aussi pour évaluer l’impact sur la variable ISR à 48 heures et sur la variable delta cortisol mesurée à 48 heures. Dans le scénario 1, nous assignions pour tous les sujets avec données manquantes une valeur anormale pour l’ISR (cette valeur anormale était déterminée en regardant les résultats pour l’ISR à 24 heures et à 168 heures pour chaque sujet). Pour la variable delta cortisol, nous assignions la valeur moyenne du delta cortisol des sujets du même groupe d’exposition dépendamment de l’agent inducteur reçu. Dans le scénario 2, tous les sujets se voyaient assigner une absence d’ISR à 48 heures et la valeur moyenne des delta cortisol pour les sujets qui n’avaient pas reçu l’étomidate.

Le nombre de sujets requis dans chaque groupe (étomidate vs groupe non exposé) a été calculé sur la base des postulats suivants : seuil de signification = 5 % en hypothèse bilatérale, puissance statistique = 80 %, et groupes égaux. L’hypothèse nulle était que l’étomidate ne changeait pas le risque de développer une insuffisance surrénalienne relative à 24 heures. La différence entre les deux proportions (π: risque d’ISR dans le groupe non exposé, π: risque d’ISR dans le groupe exposé) était donc exprimée par l’équation suivante : πo = π1. L’hypothèse alternative était que l’étomidate augmentait ou abaissait le risque d’ISR à 24 heures et elle était exprimée par la relation suivante : π1 ≠ πo.

Il avait été estimé que 50 % des sujets du groupe non exposé présenteraient une insuffisance surrénalienne relative (estimation faite à partir des références [55, 56, 92]). Une différence d’incidence cumulative de 40 % était jugée cliniquement significative (estimation faite à partir des références [55, 56]). Un effectif de 40 sujets (20 dans le groupe exposé et 20 dans le groupe non exposé) était requis pour détecter une différence d’incidence cumulative à 24 heures d’ISR de 40 %.

Les trois tests à l’ACTHétaient les seules interventions additionnelles imposées aux sujets dans cette étude. Bien que les cas d’allergie à l’ACTH soient extrêmement rares (3 cas rapportés [153]), le tiers autorisé à donner le consentement était avisé du risque minime et l’équipe médicale était prête à intervenir. Il n’y avait pas de risque infectieux puisque cette hormone était synthétique.

La majorité des prélèvements étaient effectués au moyen de canules artérielles ou voies centrales déjà en place, évitant ainsi de ponctionner une veine à chaque reprise. Néanmoins, il était possible qu’une ponction veineuse soit nécessaire. L’effet néfaste possible était la formation d’un petit hématome local facilement traité par une compression locale. La quantité de sang prélevée était réduite au minimum nécessaire (environ 16 mL par prélèvement). Les sujets ne subissaient probablement aucune anxiété supplémentaire, car la quasi-totalité de ceux-ci était intubée et sous sédation lors des prélèvements. Aucun frais personnel additionnel et aucun déplacement supplémentaire n’étaient demandés.

Pour garantir le respect de la vie privée des sujets, toutes les données nominales des sujets comptabilisées de façon codée étaient gardées sous clef dans un lieu sûr. Le code permettant de connaître l’identité du sujet était conservé sous clef dans un autre lieu sûr séparé des données nominales. Seul le coordonnateur de l’étude (PA) avait accès à ces informations. Aucune information nominale n’a été dévoilée à d’autres parties. Seulement l’équipe traitante pouvait demander de recevoir une copie du résultat des tests si nécessaire, et ce, afin d’assurer un suivi adéquat de ces sujets.

Toutes les informations présentées dans ce mémoire ou dans toute publication en découlant sont faites de façon anonyme. Aucune transmission des données nominales n’a été faite à des organismes gouvernementaux, privés ou autres.

Avant de commencer, ce projet avait reçu l’approbation des comités d’éthique de la recherche de l’HEJ et de l’Université Laval (CERUL). Il n’y avait pas d’expérimentation telle que cette expression est définie par l’article 21 du Code civil du Québec [154, 155]. L’intervention pour laquelle le consentement a été sollicité, le test à l’ACTH,est une interventioncouramment utilisée à l’unité des soins intensifs pour diagnostiquer l’insuffisance surrénalienne relative. Puisque le patient intubé pour un traumatisme cranio-cérébral était rendu temporairement inapte à autoriser sa participation à l’étude, le consentement libre et éclairé (voir formulaire de consentement à l’annexe F) a été obtenu auprès d’un tiers autorisé (le conjoint ou, à défaut du conjoint, un proche parent ou par une personne qui démontrait un intérêt particulier pour le patient). Le tiers autorisé n’était ni le chercheur, ni un membre de l’équipe de recherche. Si le sujet concerné recouvrait ses facultés en cours de projet, il devait à nouveau fournir son consentement libre et éclairé à cet effet.

Dès qu’un sujet ou son tiers autorisé exprimait le désir d’être retiré de l’étude, il pouvait le faire sans que les soins qu’on lui prodigue changent. Un sujet pouvait aussi être retiré à la discrétion du chercheur ou des cliniciens s’il rencontrait un des critères d’exclusion en cours d’étude.

De plus, cette étude a reçu l’autorisation du comité d’éthique pour consulter tous les dossiers des sujets admissibles qui avaient refusé de subir les tests à l’ACTH et donc qui n’ont pas été inclus dans les analyses qui concernaient le principal objectif de l’étude. Cette démarche a permis d’augmenter le nombre des sujets disponibles (et conséquemment, la puissance statistique) pour les analyses portant sur la mortalité et la morbidité. Ceci nous a permis de colliger les informations manquantes du RTQ. Cette étude rétrospective de dossiers s’est faite tout en respectant la confidentialité.

© Patrick Archambault, 2007