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Chapitre IV Discussion générale

Table des matières

L’objectif principal de cette étude était de déterminer la durée et le risque d’ISR induite par l’étomidate chez les TCC modérés et sévères. Secondairement, l’objectif était de déterminer l’impact clinique de l’utilisation de l’étomidate sur la mortalité et la morbidité. La morbidité a été évaluée par l’intermédiaire de différents marqueurs dont le risque de pneumonie à 28 jours, le risque de sepsis sévère à 28 jours, la durée de séjour aux soins intensifs, l’orientation au départ de l’hôpital et finalement, une évaluation de l’indépendance fonctionnelle motrice et cognitive par la MIF mesurée au départ de l’hôpital. De plus, nous avons aussi évalué si les patients exposés à l’étomidate étaient plus souvent traités de façon empirique pour une insuffisance surrénalienne. Afin d’évaluer de façon complète la réaction neuroendocrinienne après un traumatisme crânien modéré et sévère, nous avons aussi déterminé la prévalence de diabète insipide et d’hypopituitarisme.

Avec le devis longitudinal prospectif adopté, cette étude a effectué des tests de stimulation à l’ACTH auprès de 40 TCC modérés et sévères pour déterminer le risque d’ISR à 24, 48 et 168 heures après l’intubation à l’urgence. Pour la mortalité et la morbidité associée à l’étomidate, nous avons étudié son usage auprès de tous les sujets admissibles (n=94) à l’étude même s’ils n’avaient pas subi les tests à l’ACTH.

Quant aux variables dépendantes principales, cette étude a démontré que les sujets exposés à l’étomidate avaient une tendance non statistiquement significative à présenter plus d’ISR même après ajustement pour les variables de confusion (Table 5 : RC associé à l’étomidate : 4,6 [0,3-67,5]; p = 0,26). Toutefois, en analysant la réponse au test à l’ACTH de façon continue, les patients ayant reçu l’étomidate répondaient moins bien à la stimulation en présentant un delta cortisol plus faible (Table 6 : moyenne ajustée : 305,1 nmol/l versus 500,5 nmol/l, p=0,02). Cette différence avait disparu à 48 et à 168 heures. De plus, malgré l’absence de différence à 48 heures, les médecins des soins intensifs à l’HEJ ont démontré une tendance non significative à traiter empiriquement plus souvent les sujets exposés à l’étomidate pour une insuffisance surrénalienne que dans ceux du groupe contrôle (Table 7 : 3 sujets (20,0 %)) versus 2 sujets (8,0 %); p=0,34). La description clinique de ces cas se retrouve à l’annexe G.

Parmi les variables dépendantes secondaires d’intérêt clinique, l’étomidate était associé à une tendance non significative à une mortalité augmentée (Table 8 : RC ajusté [IC 95 %] : 4,8 [0,6-35,9]; p=0,13). D’autre part, l’étomidate était associé à un risque significatif de pneumonie à 28 jours (Table 8 : RC ajusté [IC 95 %] : 3,0 [1,0-8,7]; p=0,04). Pour le risque de sepsis sévère, l’association avec l’étomidate n’était pas significative (Table 8 : RC ajusté [IC 95 %] : 1,9 [0,1-29,5]; p=0,65). À la Table 9, on note que la durée d’hospitalisation ajustée aux soins intensifs n’était pas affectée par l’usage de l’étomidate (10,2 jours pour le groupe étomidate versus 10,8 jours pour l’autre groupe; p=0,75). Bien que les scores cognitifs ajustés de la MIF ne démontraient pas de différence significative entre les deux groupes (35 pour le groupe étomidate vs 46 pour le groupe contrôle; p=0,15), les patients exposés à l’étomidate présentaient des scores moteurs ajustés de la MIF significativement plus faibles que les patients exposés aux autres agents inducteurs (32 versus 56; p=0,002). Ce niveau fonctionnel plus faible chez les patients exposés à l’étomidate est reflété aussi par une tendance non significative à retourner à domicile moins fréquemment (Table 7). Finalement, la prévalence de diabète insipide et celle d’hypopituitarisme ont été déterminées à 10,6 % et5 % respectivement dans notre population (Voir la Table 7 et les annexes G et H).

Les forces, les limites et les influences des différents biais présents dans cette étude seront discutées plus loin. Mais avant, une comparaison des résultats de cette étude avec ceux de la littérature sera faite pour voir si les résultats corroborent ceux décrits dans la littérature.

En analysant le tableau à l’Annexe Q, il est aisé de voir que le risque d’ISR trouvé dans chaque étude varie selon la définition d’ISR utilisée, la population étudiée, l’exposition à l’étomidate et le moment auquel le test de stimulation est fait. Malgré les limites d’une telle comparaison, le risque d’ISR trouvé dans notre étude (20 % dans le groupe exposé à l’étomidate et 12 % dans le groupe contrôle) est relativement similaire aux estimés trouvés dans les études récentes de Bernard et coll. (25 %) [97], de Dimopoulou et coll. [96] (15 %) et de Price et coll. [93] (41 %). Ces études ont été faites auprès de TCC similaires aux nôtres. Il est important par contre de noter que seule l’étude de Price et coll. [93] comportait des sujets exposés à l’étomidate alors que l’étude de Bernard et coll. [97] n’en avait pas. Pour Dimopoulou et coll. [96], le statut d’exposition n’est pas connu. L’étude de Price [93] a effectué des tests à l’ACTH (250 mcg) auprès de 22 sujets polytraumatisés ayant été exposés à l’étomidate dans les 36 dernières heures. Par contre, la relation temporelle entre l'usage d'étomidate et le moment du test n’est pas connue. Le risque plus élevé trouvé dans cette dernière étude est possiblement influencée par le moment auquel chaque test était réalisé. Si certains des tests ont été réalisés dans les premières heures après l’exposition à l’étomidate, où le risque d’ISR est plus élevé, les résultats de l’étude de Price et coll. [93] pourraient ainsi être biaisés.

En comparant le risque d’ISR dans notre étude à celui de populations différentes comme les polytraumatisés en choc hémorragique (Hoen et coll. [92]), les patients en choc septique (Annane et coll. [11-12]) ou les patients chirurgicaux en état critique (Absalom et coll. [55]), nous remarquons que le risque associé à l’étomidate semble variable selon les conditions médicales rencontrée. À part l’étomidate, d’autres facteurs mal compris pour le moment augmentent probablement le risque d’ISR.

Hoen et coll. [92] ont trouvé un risque d’ISR élevé (47 %). Ce risque plus élevé est possiblement attribuable à la haute proportion de patients en choc hémorragique (47 %). Bien que la sévérité des blessures mesurée par l’ISS dans cette étude (29) était similaire à la nôtre (35), nous avions moins de sujets en choc hémorragique. Dans notre étude, il n’y a eu que 10 sujets (25 %) ayant reçu plus d’une transfusion. De façon surprenante, ni l’usage d’étomidate, ni le fait d’avoir subi un traumatisme cranio-cérébral n’étaient associés à un risque accru d’ISR dans l’étude de Hoen et coll.

Pour les patients en choc septique, Annane et coll. [12] avaient montré que l’étomidate était associé à un risque très élevé d’ISR (94 %) dans les 12 premières heures après son usage. Certains auteurs ont même considéré que la suppression surrénalienne présente dans les études d’Annane et coll. [11-12] était due surtout à l’étomidate et non au choc septique [85, 162] soulevant ainsi beaucoup de controverse par rapport au rôle réel de l’ISR dans le choc septique.

Pour un groupe de patients plus âgés en état critique subissant des laparotomies pour des hémorragies et des infections, Absalom et coll. [55] avaient aussi trouvé un risque élevé d’ISR à 24 heures (88 %) suivant l’usage d’étomidate.

Notre étude a démontré un effet résiduel présent à 24 heures lorsque la variable delta cortisol a été analysée de façon continue. Ces résultats sont compatibles avec ceux d’autres études réalisées auprès de populations différentes [55, 56, 76, 81] qui avaient montré que l’étomidate avait un effet inhibiteur sur la réponse surrénalienne jusqu’à 24 heures après son administration.

Malheureusement, aucune autre étude n’a vérifié l’effet de l’étomidate sur la réponse au test à l’ACTH au-delà de 24 heures. De plus, il faut bien comprendre que toutes les autres études ont trouvé des différences significatives en ce qui concerne la réponse au test à l’ACTH analysé de façon dichotomique. En fait, notre étude n’a pas démontré de différence statistiquement significative en ce qui concerne la réponse dichotomique au test à l’ACTH réalisé à 24 heures. Toutefois, nous croyons que l’analyse en continu de la variable delta cortisol nous a permis de quantifier plus précisément l’effet inhibiteur de l’étomidate sur la réserve surrénalienne.

À part notre étude, celle réalisée par Cohan et coll. [99] est la seule à avoir tenté d’évaluer de façon prospective la durée de l’effet de l’étomidate auprès de TCC modérés et sévères. Malheureusement, le test de stimulation à l’ACTH n’a pas été utilisé dans cette étude. Ses auteurs ont plutôt réalisé des dosages du cortisol total deux fois par jour à des heures fixes pendant 9 jours. Malgré une définition différente de la nôtre, l’effet de l’étomidate durait entre 10 et 24 heures. Mais les auteurs remarquent aussi que l’insuffisance surrénalienne selon leur définition apparaissait 2,4 jours (temps médian) après le traumatisme. Ainsi chez la majorité de leurs sujets, l’étomidate n’avait probablement pas de lien avec l’apparition tardive de cette insuffisance étant donné que l’effet inhibiteur de l’étomidate commence dès que la dose est administrée [57]. Il faut certainement suspecter que l’insuffisance surrénalienne retardée démontrée par cette étude n’est pas une ISR induite par l’étomidate, mais constitue plutôt un autre type d’insuffisance surrénalienne, telle une insuffisance surrénalienne d’origine centrale qui sera discutée à la prochaine section.

Comme on l’a vu à la section 1.4 du chapitre I, les TCC sont à risque d’insuffisances surrénaliennes primaire, secondaire et tertiaire. La présence concomitante d’ISR induite par l’étomidate, considérée comme un type d’insuffisance primaire, et d’insuffisance surrénalienne d’origine centrale (secondaire ou tertiaire) causée par un traumatisme crânien, est une possibilité mal explorée jusqu’à présent dans la littérature. Malheureusement, tout comme les études sur la réaction des surrénales, celles portant sur la réaction neuroendocrinienne du cerveau à la suite d’un traumatisme cranio-cérébral ont beaucoup de difficulté à définir ce qui est considéré comme une réaction normale dans la phase aiguë. La majorité des recherches s’intéressant à la fréquence d’insuffisance surrénalienne d’origine centrale et d’hypopituitarisme étudie plutôt la phase chronique des TCC à l’aide de tests de stimulation (test de stimulation au glucagon, test de tolérance à l’insuline, test de stimulation au CRH, etc.) qui sont très difficiles et même dangereux à réaliser lorsque les patients sont instables en phase aiguë [94, 116].

En comparant les études réalisées en phase aiguë, le tableau à l’annexe R permet de comprendre pourquoi la fréquence d’hypopituitarisme varie autant d’une étude à l’autre (entre 16 % à 100 %) selon la définition utilisée, la population étudiée, l’exposition à l’étomidate et le moment du diagnostic. Dans notre étude, la prévalence d’hypopituitarisme déterminée par l’endocrinologue s’élève à 5 % (voir les Annexes G et H : 2 cas sur 40) ce qui est inférieur à la prévalence d’hypopituitarisme rapportée par les autres études. Cette différence s’explique probablement par une absence de dépistage systématique prospectif pendant notre étude pour chaque axe hormonal pituitaire.

Néanmoins, pour ce qui est de l’axe surrénalien, notre étude reproduit globalement les mêmes résultats que les autres études lorsque les mêmes définitions sont utilisées. Par exemple, Tanriverdi et coll. [98] ont déterminé que la prévalence d’insuffisance surrénalienne centrale était de 9,8 %. En utilisant sa définition dans notre étude (cortisol total < 193 nmol/l), nous aurions trouvé une prévalence similaire de 13 % (2/25) dans le groupe étomidate et 0 % dans le groupe de patients non exposés à l’étomidate. Avec cet exemple, il est aussi aisé de remarquer que l’ajout de quelques cas de plus ou de moins aurait pu influencer fortement notre estimé. Cet exemple démontre aussi l’importance potentielle de l’étomidate sur les dosages de cortisol lorsqu’une étude veut déterminer la prévalence d’hypopituitarisme.

L’étude de Bernard et coll. [97] illustre aussi à merveille comment une définition différente peut faire varier la fréquence rapportée dans les différentes études. Avec des seuils différents de cortisol (non stimulé) définissant la présence d’une insuffisance surrénalienne variant entre 414 nmol/L et 691 nmol/l, la fréquence d’insuffisance surrénalienne varie de 78 % à 100 %. En reprenant les mêmes seuils pour les appliquer à notre étude, la fréquence varie entre 40 % et 76 %.

Pour finir, la prévalence de diabète insipide (10 cas sur 94 (10,6 %)) trouvée dans notre étude est relativement similaire à celle rapportée dans la littérature, qui se situe entre 4 % [117] et 30 % [164]. Tout comme pour l’hypopituitarisme, la prévalence de diabète insipide est influencée par la définition utilisée, la population étudiée, la sévérité des TCC et le moment de la détermination du diagnostic. Dans notre cas, l’absence de dépistage systématique, l’exclusion des patients en mort cérébrale et ceux en attente de dons d’organe a probablement diminué notre prévalence de diabète insipide.

En choisissant de comparer deux groupes d’exposition de façon prospective, il a fallu faire attention à l’introduction d’un bias de sélection. En effet, étant donné que les sujets inclus dans cette étude provenaient de différents centres hospitaliers de l’est du Québec, notre population de référence était constituée de tous les patients desservis par l’Hôpital de l’Enfant-Jésus. Cette population étant plutôt difficile à définir, nous avons fait certaines simulations afin d’évaluer la présence d’un bias de sélection qui aurait été introduit par l’orientation sélective de certains sujets vers l’HEJ provenant de centres comme le CSSSC où un neurochirurgien est présent à l’occasion. Le CSSSC représentait par contre le seul centre où un tel biais de sélection aurait pu survenir étant donné qu’aucun autre des hôpitaux qui nous ont transféré des patients n’avait de neurochirurgien. Le Centre hospitalier régional de Trois-Rivières, un autre hôpital qui transfère des patients à l’HEJ et qui a un service de neurochirurgie, n’a pas transféré de patients pendant la durée de l’étude.

En éliminant les 2 sujets transférés du CSSSC de notre modèle ajusté, l’association entre l’étomidate et la valeur du delta cortisol ajusté devenait non significative (p = 0,07) (voir Annexe L). Toutefois, l’étomidate était encore associé avec une tendance vers un delta cortisol plus faible. Ce changement de la signification statistique s’explique probablement par le fait que ces deux sujets, qui avaient reçu l’étomidate et qui présentaient des delta cortisol à 24 heures abaissés (92,0 et 286,2 nmol/l), influençaient beaucoup nos résultats.

Puisqu’il est impossible pour nous à présent de savoir combien de sujets du CSSSC auraient dû être inclus dans notre étude, il faut donc envisager la possibilité d’un biais de sélection lié à une orientation sélective. Si le CSSSC nous a transféré seulement ses cas les plus sévères et que ces cas ont reçu l’étomidate, il est possible que les cas moins sévères ayant moins de chance d’avoir été exposés à l’étomidate aient été gardés au CSSSC, biaisant ainsi les résultats de notre étude. Toutefois, nous croyons qu’il est peu probable qu’un tel bias de sélection ait eu lieu étant donné qu’au Québec tous les cas de traumatologie impliquant un traumatisme cranio-cérébral modéré à sévère doivent être transférés à un centre tertiaire de traumatologie. Pour supporter cet argument, il y a deux autres sujets transférés du CSSSC considérés pour cette étude qui n’ont pas été exposés à l’étomidate. En effet, un sujet admissible a fait partie de nos analyses sur la mortalité et la morbidité alors que l’autre a été exclu à cause de son âge. De plus, nous croyons que le changement de la signification statistique lors de l’exclusion des sujets transférés du CSSSC démontre surtout les limites de notre petite taille d’échantillon. Ce petit échantillon rend nos résultats sensibles au fait d’enlever des valeurs influentes.

Pour les variables dépendantes secondaires d’intérêt clinique, le fait d’exclure les sujets du CSSSC des analyses ne changeait pas nos conclusions. L’association entre l’étomidate et le risque de pneumonie à 28 jours (voir Annexe K) demeurait statistiquement significative. Bien qu’un peu diminuée, la tendance vers une augmentation de la mortalité associée à l’étomidate ne changeait pas.

Dans la présente étude, tout avait été fait pour tenter de recruter le plus possible de sujets et d’en manquer le moins possible afin de minimiser un biais de sélection lié à la participation. Malheureusement, plusieurs cas n’ont pas été inclus à cause du refus de la famille. Dans le contexte catastrophique d’un traumatisé grave, il y avait en effet une barrière importante à faire accepter cette étude auprès des membres très éprouvés de la famille des victimes. Parmi les 94 sujets admissibles à participer à cette étude, 40 sujets (44 %) ont subi des tests à l’ACTH. Les 54 sujets manqués étaient relativement semblables au groupe de sujets inclus en ce qui concerne la majorité de leurs données démographiques de base (voir Table 3). Toutefois, les sujets qui ont subi les tests de stimulation à l’ACTH présentaient une tension artérielle moyenne plus basse, un score de l’échelle de Glasgow plus faible et un score NISS légèrement plus faible. Ceci semble indiquer que les sujets qui ont subi les tests de stimulation à l’ACTH étaient plus sévèrement blessés. De plus, ces derniers étaient transférés plus souvent d’hôpitaux périphériques.

Afin de bien mesurer l’impact potentiel d’un tel biais de sélection lié à la participation sur le delta cortisol et l’ISR à 24 heures, nous avons procédé à des simulations en assignant des valeurs normales et anormales aux sujets qui n’avaient pas subi de tests à l’ACTH afin de voir si nos conclusions sur l’association entre l’étomidate et l’ISR changeraient avec leur inclusion. Les résultats de ces simulations sont disponibles aux tableaux 10-A (pour l’ISR à 24 heures) et 10-B (pour le delta cortisol à 24 heures).

Pour l’ISR à 24 heures, le premier scénario envisagé, qui était considéré comme le pire, assignait des résultats anormaux aux douze sujets qui avaient reçu l’étomidate et des résultats normaux aux 42 autres. Le rapport de cote brut passait de 1,8 (p=0,5) à 2,1 (p=0,21) pour l’ISR à 24 heures. Dans le deuxième scénario considéré comme le plus prudent, l’assignation de résultats normaux à tous les 54 sujets manqués baissait le rapport de cote brut à 1,28 (p = 0,7). Ces deux scénarios simulant deux situations extrêmes permettaient de voir que le biais de sélection lié à la participation n’influençait pas significativement les résultats et les conclusions concernant l’association entre l’étomidate et la variable ISR à 24 heures.

Pour le delta cortisol à 24 heures, le scénario 1 (considéré le pire) simulait un delta cortisol anormal aux douze sujets non testés exposés à l’étomidate et un delta cortisol normal aux 42 autres. Cette simulation augmentait significativement l’association entre l’étomidate et une baisse du delta cortisol ajusté (p < 0,0001). Pour cette simulation, le delta cortisol normal avait été déterminé par le delta cortisol moyen du groupe non exposé à l’étomidate alors que le delta cortisol anormal était déterminé par le delta cortisol moyen du groupe étomidate.

Toutefois, dans le scénario 2 (considéré comme étant le plus prudent), si les 54 sujets non testés avaient tous présenté un résultat normal aux tests de stimulations à l’ACTH, l’association entre l’étomidate et une baisse du delta cortisol ajusté ne serait plus significative au plan statistique (p=0,2). De plus, même si l’étomidate présentait encore un delta cortisol plus faible avec une différence de 70,1 nmol/l, cette différence ne serait probablement pas significative au plan clinique. À la lumière du scénario 2, nous devons donc conclure à la possibilité d’un biais de sélection lié à la participation qui diminue la validité de nos résultats. Dans ce scénario, les sujets les plus malades exposés à l’étomidate semblent donc avoir participé aux tests à l’ACTH plus que les sujets du groupe contrôle.

Bien que cette dernière simulation mette en question la validité de nos résultats, il faut bien comprendre que c’est le scénario le plus prudent, celui favorisant l’hypothèse nulle, qui remet en question nos résultats. Dans l’optique de l’étude actuelle qui tente de démontrer la sécurité d’un médicament couramment utilisé en clinique, il serait tout de même sage de favoriser le pire scénario, celui qui favorise l’hypothèse alternative, afin de ne pas manquer la possibilité de mettre en évidence un tort potentiel. D’autant plus que dans le pire scénario, la simulation démontrait en fait que l’étomidate était fortement associé à une baisse du delta cortisol à 24 heures. Il reste que l’impact clinique de la différence de 134,6 nmol/l entre les delta cortisol des deux groupes demeure difficile à cerner avec l’état actuel des connaissances.

À ce sujet, un des objectifs de la présente étude était justement de tenter de déterminer l’impact clinique de cette ISR induite par l’étomidate. Pour y arriver, une étude de l’impact direct de l’étomidate sur les variables dépendantes secondaires importantes a été entreprise auprès de tous les sujets admissibles à l’étude éliminant de ce fait la possibilité d’un biais de sélection lié à la participation qui aurait pu entacher ces variables.

Il ne faut pas passer sous silence un biais de « perte au suivi » qui a possiblement masqué un effet résiduel de l’étomidate sur les résultats des tests de stimulation réalisés à 48 heures et à 7 jours (voir l’Annexe I). Il faut interpréter ces résultats en sachant que 6 sujets n’ont pas pu subir les tests à l’ACTH à 48 heures. À 7 jours, 8 sujets n’ont pas pu subir les tests de stimulation. La description de tous ces sujets se retrouve à la Figure 2 et à l’Annexe G. Il faut bien comprendre que tout a été fait pour éviter ce biais. En fait, à part les sujets décédés et les sujets traités avec l’hydrocortisone, il y a seulement eu 2 sujets pour lesquels le delta cortisol manquait à 48 heures et un sujet à 7 jours.

Afin de bien évaluer l’impact des valeurs manquantes quant au test à l’ACTH sur notre évaluation du risque d’ISR à 48 heures, nous avons procédé à d’autres analyses simulées en assignant des valeurs à tous les sujets pour lesquels il manquait un résultat à 48 heures sauf pour les sujets décédés. Nous avons simulé deux scénarios. D’une part, nous avons assigné une valeur possible du résultat du test de stimulation selon notre analyse des résultats des tests à 24 et à 168 heures (scénario 1) et d’autre part, nous avons assigné des résultats normaux à tous les sujets (scénario 2). Les résultats de ces simulations sont présentés à l’annexe M, avec le scénario 1. Il y aurait eu un risque brut d’ISR évalué à 21,4 % pour le groupe étomidate versus 4,2 % pour l’autre groupe (p=0,13). Pour ce scénario, le calcul du rapport de cote en ajustant pour les variables confondantes n’aurait pas changé la signification de la relation (p = 0,14). Pour le scénario 2, la différence entre les deux groupes aurait été encore plus faible que présentement sans simulation.

Ainsi, le fait d’avoir des données manquantes à 48 heures a plutôt favorisé l’hypothèse nulle. Dans le pire des scénarios (scénario 1), l’étomidate aurait pu démontrer une influence non significative sur le risque d’ISR à 48 heures.

Pour les résultats manquants à 7 jours, l’impact des données manquantes a probablement été négligeable. Nous avons effectué des simulations pour ces sujets en assignant tout simplement dans le scénario 1, des résultats anormaux pour toutes les valeurs manquantes et dans le scénario 2, nous avons assigné des valeurs normales à toutes les valeurs manquantes. Dans le scénario 1, il y aurait eu plus d’ISR dans le groupe des sujets non exposés à l’étomidate (12,5 %) comparativement au groupe étomidate (8,3 %) avec une différence non significative au plan statistique. Dans le scénario 2, il n’y aurait pas eu de cas d’ISR dans aucun des deux groupes.

Quant à l’impact des valeurs manquantes à 48 heures sur la variable delta cortisol, des simulations pour évaluer leur influence ont été réalisées. Les résultats de ces simulations sont disponibles à l’annexe O. Dans le scénario 1, l’assignation des valeurs moyennes du groupe étomidate aux sujets vivants du groupe étomidate pour lesquels il manquait des données, ne changeait pas nos conclusions quant à la durée de l’effet de l’étomidate. Dans le scénario 2, l’hypothèse nulle était favorisée en assignant la moyenne du delta cortisol des sujets n’ayant pas reçu l’étomidate à tous les sujets vivants pour lesquels il manquait des données. Les simulations pour les delta cortisol à 7 jours n’ont pas été effectuées étant donné que celles faites à 48 heures ne changeaient pas les résultats.

Finalement, nous ne croyons pas que la mesure de nos variables dépendantes secondaires (mortalité, risque de pneumonie, risque de sepsis sévère, durée de séjour, MIF) ait été entachée d’un biais de perte au suivi induit par le transfert prématuré de sujets vers d’autres hôpitaux de soins aigus ou des centres de réadaptation. Dans les deux groupes, la même proportion de sujets a été transférée vers d’autres hôpitaux de soins aigus et des centres de réadaptation. De plus, le transfert de sujets traumatisés d’un centre spécialisé en traumatologie vers un autre centre survient seulement lorsque le patient est stable et ne requiert plus les services spécialisés du centre tertiaire. Il est donc peu probable que des sujets au pronostic réservé aient été manqués.

Puisque les intervenants pouvaient avoir connaissance de l’agent inducteur utilisé, un biais d’information différentiel a possiblement influé sur le diagnostic clinique d’insuffisance surrénalienne. Parmi les 40 sujets ayant participé aux tests de stimulation, 5 diagnostics cliniques d’insuffisance surrénalienne ont été posés alors que dans la cohorte des sujets non testés, seulement un diagnostic clinique d’insuffisance surrénalienne a été posé. Dans la cohorte des sujets admissibles, 4 sujets exposés à l’étomidate ont eu le diagnostic clinique d’insuffisance surrénalienne alors que seulement deux sujets dans l’autre groupe ont eu ce diagnostic. Les cliniciens sachant que leurs patients faisaient partie d’une étude sur l’insuffisance surrénalienne l’ont possiblement diagnostiqué plus souvent. De plus, les cliniciens pouvaient obtenir les résultats des tests de stimulation à l’ACTH s’ils le désiraient. Sachant que le test était réalisé, certains cliniciens pouvaient décider alors de traiter d’emblée leur patient en attendant le résultat des dosages.

Pour ce qui est de la qualité des soins administrés aux sujets, les cliniciens n’étaient probablement pas influencés par la connaissance de l’exposition à l’étomidate. Au moment de la réalisation de cette étude en 2003-2004, l’opinion des cliniciens n’avait pas été influencée par les articles publiés à partir de 2005 soulevant la possibilité d’un problème avec l’insuffisance surrénalienne relative induite par l’étomidate [84-86, 88, 90, 91, 157, 163]. En fait, l’opinion générale à ce moment était plutôt que le choix de l’agent inducteur n’avait pas d’influence à long terme et que l’insuffisance surrénalienne induite par une dose unique d’étomidate n’avait pas d’impact clinique [31, 36, 46-49, 56]. Il est donc peu probable qu’un tel biais ait influencé nos résultats.

Pour ce qui est des diagnostics d’ISR à 24, 48 et à 168 heures, l’interprétation des delta cortisol se faisait à l’aveugle par la biochimiste médicale qui n’avait aucune connaissance de l’agent inducteur. Par ailleurs, la détermination de la mortalité et de la durée de séjour ne peut pas être influencée par la connaissance de l’agent inducteur. Pour la MIF, les ergothérapeutes ne consultaient pas les dossiers pour savoir quel agent inducteur avait été utilisé, pour faire leur évaluation.

Finalement, même s’il était possible que l’endocrinologue ait pu évaluer la présence d’hypopituitarisme pendant l’étude en connaissant l’agent inducteur, nous ne croyons pas qu’il ait été influencé par cette information pour faire son diagnostic. Afin d’éviter une erreur de classification au point de vue du diagnostic d’hypopituitarisme, trois personnes (un endocrinologue, un intensiviste et le chercheur principal) ont révisé tous les dossiers qui avaient un dosage du cortisol de base inférieur à 400 nmol/l sans connaître l’agent inducteur utilisé. Ce processus n’a pas identifié de nouveaux cas d’hypopituitarisme en plus de ceux qui avaient déjà été déterminés prospectivement par l’endocrinologue.

Parmi les biais d’information non différentiels dans cette étude, il faut tout d’abord noter l’imprécision des dosages du cortisol sérique. En effet, les résultats de tout dosage sanguin sont toujours empreints d’une certaine variabilité. L’exemple du sujet # 2 (description du cas à l’Annexe G) représente un bel exemple d’erreur potentielle de classification induite par cette variabilité.

L’appareil utilisé dans cette étude, l’Axsym d’Abbott a un coefficient de variation mesurant l’imprécision totale qui dépend du niveau de cortisol mesuré. Pour les niveaux faibles de cortisol (75 nmol/l), le coefficient de variation varie entre 10 à 15%, pour les niveaux intermédiaires (450 nmol/l), le coefficient de variation s’établit à 5% alors que pour les niveaux supérieurs (850 nmol/l), l’imprécision totale se situe à 6%. De plus, des sujets présentaient parfois des niveaux très élevés de cortisol. Dans ces cas (cortisolémie > 1656 nmol/l), il a fallu diluer les spécimens afin de pouvoir les doser. Cette procédure ajoutait toutefois une imprécision négligeable aux résultats. Donc, nos résultats sont sujets à une erreur de classification en ce qui concerne la variable delta cortisol. Cette erreur par contre avait sûrement plus d’impact sur l’ISR étant donné qu’elle est une dichotomie de la variable delta cortisol. Une catégorisation enlève une grande partie de l’information contenue dans une variable continue. Pour cette raison, l’effet de l’étomidate sur la réserve surrénalienne est mieux évalué par la variable delta cortisol plutôt que la variable dichotomique qui en dépend (ISR). Puisque cette variabilité du delta cortisol et de l’ISR a fort probablement biaisé nos résultats de façon non différentielle, les conclusions de l’étude ne changent pas.

De surcroît, pour évaluer la fonction surrénalienne, la fiabilité du dosage du cortisol total est de plus en plus contestée, tel que décrit à la section 1.1.2 du chapitre I. Selon les études d’Hamrahian et coll. [22] et de Ho et coll. [24], la mesure du cortisol libre serait la meilleure façon d’évaluer l’activité surrénalienne. Malheureusement, notre recrutement était presque terminé au moment de la publication de l’étude d’Hamrahian et coll. Il était donc impossible de revenir en arrière. Malgré tout, la mesure de la production de cortisol par les surrénales à la suite de la stimulation à l’ACTH nous donne une indication raisonnable des effets de l’étomidate sur la synthèse surrénalienne du cortisol. Puisque les dosages du cortisol ont été effectués en l’espace de 60 minutes, il est improbable que des niveaux variables de transcortine puissent influencer le delta cortisol sur ce court laps de temps. D’ailleurs, Salgado et coll. [136] ont récemment démontré que le delta cortisol n’était pas influencé par le niveau d’albumine, une protéine sérique qui varie comme la transcortine. Ils affirment que le delta cortisol est le meilleur moyen de faire le diagnostic d’ISR à défaut de pouvoir mesurer le cortisol libre dont la mesure onéreuse n’est offerte que dans un nombre restreint de laboratoires à travers le monde. Il reste que le diagnostic de l’ISR restera controversé à plusieurs niveaux. Pour notre étude, les limites que comporte le fait d’avoir utilisé le cortisol total et le delta cortisol pour évaluer la fonction surrénalienne se répercutent également de façon non différentielle sur les deux groupes à l’étude.

Finalement, d’autres erreurs de classification sont possibles telles que la mauvaise identification des échantillons quant à l’heure exacte du prélèvement, la journée du prélèvement ou même quant à l’identification du patient. Néanmoins, ces erreurs ont été limitées par un suivi méticuleux et rigoureux tout au long de l’étude. Un protocole expliquant clairement comment effectuer les tests de stimulation (la dose d’ACTH, l’heure du dosage, etc.) était inséré dans chaque dossier (voir annexe E). Un ensemble unique à cette étude de requêtes et d’autocollants identifiés pour chaque spécimen sanguin prélevé permettait de bien identifier les prélèvements (voir l’annexe D). Au laboratoire, il y avait un registre distinct pour les spécimens reçus dans le cadre de cette étude. Une fois que les spécimens arrivaient au laboratoire, ils étaient décantés et congelés en attendant d’être dosés. Une fois les résultats disponibles et la qualité des résultats assurée par la biochimiste, les résultats étaient transmis au chercheur principal qui les a compilés diligemment dans une base de données servant aux analyses ultérieures.

Parmi les autres erreurs de classification dans cette étude, il est important de se pencher sur les données issues du RTQ: la mortalité, le risque de pneumonie, le risque de sepsis sévère, la durée de séjour et la MIF. En effet, les données cliniques de cette base de données sont tirées directement des dossiers médicaux par des archivistes spécialisées. Une erreur de classification est donc possible à ce niveau. Afin de vérifier la validité des diagnostics inscrits dans le RTQ, chaque cas de mortalité, de pneumonie et de sepsis sévère a été révisé afin de voir si le diagnostic se retrouvait bel et bien dans le résumé d’hospitalisation. Même si le RTQ était exact pour ces diagnostics, nous n’avons pas pu vérifier si chaque critère pour le diagnostic d’une pneumonie ou du sepsis sévère était présent au moment où le clinicien avait fait le diagnostic. De plus, pour les variables dépendantes secondaires comme la durée de séjour et la MIF, nous n’avons pas vérifié la validité de l’information dans chaque dossier. Pour toutes ces variables dépendantes secondaires d’intérêt clinique, sauf pour la mortalité, il existe donc une possibilité d’un biais d’information non différentiel.

Malgré tous les efforts déployés pour augmenter la validité de nos données, la mesure de certaines de nos variables dépendantes secondaires a possiblement été entachée d’un biais d’information non différentiel. Il reste qu’un biais d’information non différentiel favoriserait fort probablement l’hypothèse nulle et ne changerait pas nos conclusions.

Un modèle de régression linéaire et logistique a été élaboré pour chaque variable dépendante principale et certaines variables dépendantes secondaires de cette étude. Les modèles d’ajustement pour les variables dépendantes principales (ISR et delta cortisol à 24, 48 et 168 heures) ont été dérivés en utilisant les données provenant des 40 sujets qui ont subi les tests à l’ACTH, alors que les modèles d’ajustement pour les variables dépendantes secondaires (mortalité, risque de pneumonie à 28 jours, risque de sepsis à 28 jours, durée de séjour et MIF) ont été élaborés en utilisant les données cliniques des 94 sujets admissibles à participer à l’étude.

Comme cela a été expliqué aux sections 1.4.2.3 et 1.6 du chapitre I, chaque modèle différent comportait une série de variables confondantes potentielles qui avaient été déterminées a priori pour produire des résultats ajustés soit l’âge, le sexe et le score ISS. En plus de ces variables confondantes prévues a priori, une série de variables déterminées a posteriori ont été considérées comme sources potentielles de confondance. Les seules variables retenues dans les différents modèles étaient le cortisol de base, le délai de transfert, le fait d’être transféré (statut de transfert), le NISS, la présence d’alcool dans le sang du patient et le mécanisme de l’accident. Plusieurs autres variables jugées potentiellement confondantes ont été considérées, mais non retenues dans les modèles finaux parce qu’ils ne changeaient pas le modèle d’au moins 10 % : le score de l’échelle de coma de Glasgow (GCS) mesuré avant l’administration de l’agent inducteur, la présence d’intoxication à une drogue illicite, le fait d’avoir subi une chirurgie dans les 24 premières heures d’hospitalisation à l’HEJ et la présence de maladies hépatiques.

Étant donné qu’aucune variable n’avait été définie a priori pour la présence de choc hémorragique comme dans l’étude de Hoen et coll. [92][2], il a fallu analyser différentes variables intermédiaires qui pourraient témoigner de la présence de choc hémorragique. Malgré toutes ces analyses, aucune des variables suivantes n’a été retenue : la tension artérielle moyenne à l’arrivée à l’urgence, la présence d’au moins un épisode d’hypotension pendant le séjour à l’urgence, la valeur de la tension artérielle moyenne la plus basse pendant le séjour à l’urgence, le volume total de réanimation liquidienne administré pendant le séjour à l’urgence, le nombre de culots globulaires transfusés pendant le séjour à l’urgence et l’administration d’amines vasoactives pendant le séjour à l’urgence.

À part le choc hémorragique, certaines autres variables évaluant l’état physiologique des sujets n’ont pas été évaluées directement comme source de confondance. Entre autres, il aurait fallu un score de sévérité basé sur la physiologie comme le Revised Trauma Score. Malheureusement, ce score répertorié de façon sporadique dans le RTQ présentait trop de données manquantes. Bien que très bien calculé pour chaque sujet dans cette étude, le score APACHE II n’a pas été retenu comme variable confondante non plus puisque ce score est déterminé dans les 24 premières heures après l’admission aux soins intensifs. Il ne pouvait pas être considéré parce qu’il était potentiellement influencé par l’administration d’étomidate. Comme le Revised Trauma Score et le score APACHE II, le niveau de cytokines représente un autre facteur confondant basé sur l’état physiologique qui n’a pas été vérifié [92, 96, 187]. Pour compenser l’absence du Revised Trauma Score, du score APACHE II et du niveau de cytokines, d’autres variables de confusion associées à l’état physiologique ont été évaluées dans les analyses de régression comme la tension artérielle moyenne à l’arrivée, les marqueurs de choc hémorragique décrits au paragraphe précédent, la fréquence respiratoire, le score de l’échelle de Glasgow à l’arrivée et le délai de transfert.

Pour d’autres sources de confondance comme la valeur d’albumine, la validité de l’ajustement était limitée par une absence de récolte prospective des données. L’albuminémie manquait auprès de 14 sujets (sur un total de 40) dans les 48 premières heures, ce qui diminuait la validité de l’ajustement pour cette variable. Afin d’explorer l’influence potentielle de cette variable, nous avons effectué une simulation en assignant une valeur normale à tous les sujets qui n’avaient pas eu de prélèvement pour l’albumine. Cette simulation n’a fait que renforcer l’association entre l’étomidate et la baisse du delta cortisol. Avec la validité limite de cette variable, l’albuminémie a donc été exclue du modèle final puisque l’ajustement pour cette variable ne changeait pas nos conclusions.

La présence d’hypertension artérielle dans les antécédents du sujet, considérée comme un marqueur de morbidité, a aussi été évaluée comme étant une variable potentiellement confondante. De façon surprenante, aucun patient exposé à l’étomidate n’était hypertendu chroniquement. En intégrant cette variable dans le modèle final, on induisait une forte distorsion sur le RC qui ne faisait qu’augmenter l’intervalle de confiance sans changer notre conclusion (p=0,11). Il n’a donc pas été retenu.

Bien que les sources majeures de confondance aient été considérées dans nos modèles d’ajustement, il est nécessaire d’examiner avec soin certains biais pour lesquels aucun ajustement n’a été possible. Entre autres, les variables confondantes suivantes n’avaient pas été documentées : la présence d’hypoxémie en préhospitalier, la présence d’anomalies pupillaires et les anomalies trouvées à la tomodensitométrie cérébrale. Pour compenser, le NISS, un score basé sur la sévérité des lésions anatomiques qui prédit bien la mortalité chez les TCC, a permis d’ajuster en partie pour le même genre d’information fournie par les anomalies pupillaires et par les anomalies trouvées à la tomodensitométrie cérébrale. De plus, puisque l’hypotension est un facteur pronostique physiologique plus fort que l’hypoxémie en préhospitalier, le fait d’avoir ajusté pour l’hypotension à l’urgence compense un peu pour l’absence d’ajustement pour la présence d’hypoxémie en préhospitalier.

L’usage de phénytoïne est une autre source potentielle de confondance qui n’a pas été considérée dans cette étude. Souvent prescrit pour prévenir des convulsions post-traumatiques chez les TCC, ce médicament qui augmente le métabolisme hépatique du cortisol [7] aurait pu influencer les dosages de cortisol. Néanmoins, l’étude de Bernard et coll. [97] a démontré récemment que l’usage de phénytoïne ne changeait pas le niveau de cortisol avant le test à l’ACTH.

La présence d’hématomes surrénaliens a été un autre biais potentiel non considéré. Dans la littérature, la prévalence de ces lésions surrénaliennes visibles par tomodensitométrie axiale se situe entre 0,86 % et 4 % [176-179]. La prévalence d’hématome surrénalien bilatéral est encore plus faible se situant entre 0,04 et 0,2 % [176, 178, 179]. Deux séries d'autopsies rapportent une prévalence variant entre 7,8 % et 28 % [181, 182]. Après une revue explicite de tous les résumés d’hospitalisation de notre cohorte, un seul patient avait eu le diagnostic d’un hématome surrénalien unilatéral. Malgré cette révision, nous ne pouvons pas nous assurer que toutes les lésions surrénaliennes traumatiques ont été diagnostiquées correctement par les cliniciens et par les radiologistes. En appliquant à notre cohorte les plus hautes prévalences de lésions détectées par imagerie, seulement 2 sujets avec un hématome unilatéral auraient été manqués. De surcroît, l’impact clinique d’un hématome unilatéral sur la fonction surrénalienne reste à démontrer. Il existe seulement des séries de cas décrivant des impacts cliniques importants allant jusqu’à la mort pour les hémorragies bilatérales [183-186]. Puisqu’il est improbable qu’un sujet ayant une hémorragie bilatérale ait été manqué dans notre cohorte, ce biais n’a probablement pas influencé nos résultats. Par contre, pour ce qui est des lésions unilatérales plus fréquentes, il est impossible d’exclure que la présence de 2 sujets de plus avec une lésion unilatérale n’ait pas biaisé les résultats en augmentant la prévalence d’ISR dans le groupe étomidate. D’autant plus que le seul sujet de notre cohorte, qui avait une ISR prouvée par le test à l’ACTH, avait été exposé à l’étomidate. Il sera donc important que toute étude ultérieure évaluant l’impact de l’étomidate sur la fonction surrénalienne considère le risque supplémentaire d’ISR induite par des hématomes surrénaliens.

La présence concomitante d’hypopituitarisme est une autre source potentielle de confondance dont l’impact n’a pu être évalué adéquatement dans l’étude présente. D’abord, il manque un consensus clair dans la littérature pour définir l’hypopituitarisme. Ensuite, notre étude a identifié très peu de cas d’hypopituitarisme (2 cas certains et 1 cas possible). Il devient alors très difficile d’ajuster pour si peu de sujets. Néanmoins, il sera important à l’avenir d’étudier les impacts de la présence concomitante d’ISR et d’hypopituitarisme.

Bien que susceptibles aux mêmes biais de confondance, les variables dépendantes suivantes n’ont pas fait l’objet d’analyses ajustées : insuffisance surrénalienne clinique, diabète insipide et hypopituitarisme. Le petit nombre de sujets et le caractère exploratoire de ces questions ne permettaient pas de faire d’analyses ajustées.

Le taux d’utilisation de l’étomidate dans cette étude prise de façon globale était de 29 %, plus faible que son utilisation dans l’étude de Cohan et coll. (80 %) [99] et que celle que l’on rapporte dans une grande étude de plus de 6000 intubations faites dans plusieurs centres universitaires aux États-Unis et au Canada (69 %) [50]. Ces taux plus élevés d’utilisation de l’étomidate correspondent globalement au taux d’utilisation faite par les médecins de l’HEJ qui est de 66 %. Malgré ces données, les résultats de cette étude sont généralisables à une population de TCC modérés et sévères âgés de 16 ans et plus exposés à l’étomidate. De plus, cette étude s’est déroulée dans un système préhospitalier sans intubation endotrachéale assistée par des médicaments comme on peut trouver ailleurs au Canada et aux États-Unis. Ceci a permis d’avoir un contexte d’étude plus contrôlé qui n’était pas biaisé par l’administration de médicaments en préhospitalier. Par contre, cette homogénéité plus grande n’empêche pas de pouvoir généraliser nos résultats à la population des TCC modérés et sévères qui sont intubés en préhospitalier avec l’aide d’agents inducteurs comme l’étomidate. De plus, même si cette étude s’est déroulée dans un seul centre, nos résultats peuvent être étendus à tous les patients venant des centres primaires et secondaires de traumatologie puisqu’ils ont tous été inclus dans cette étude.

Néanmoins, il faudrait distinguer certaines limites de la généralisation de nos résultats selon la variable dépendante étudiée. Puisque nous avons étudié le risque d’ISR auprès de 40 sujets seulement, les résultats quant à l’ISR et au delta cortisol ne sont pas nécessairement valides pour toute la cohorte des 94 sujets admissibles. En comparant les deux populations au tableau 3, nous pouvons voir que la population qui a subi les tests était plus malade que celle qui n’a pas subi les tests. Toutefois, nous ne croyons pas que cette différence de sévérité limite la validité externe de cette étude pour la partie relative aux tests à l’ACTH à une population plus large de TCC. En fait, plusieurs autres études faites auprès de sujets beaucoup plus stables subissant des chirurgies électives pour diverses raisons [40, 41, 54, 57, 60, 74, 75] avaient démontré un effet similaire à celui trouvé dans notre étude.

De surcroît, notre définition de TCC modéré était moins stricte que celle de certaines publications qui se basaient uniquement sur le score de l’échelle de Glasgow. Dans notre étude, un patient devait avoir au moins un des critères suivants pour être inclus : un score de l’échelle de Glasgow inférieur ou égal à 12, un examen neurologique suggérant une lésion intracérébrale ou une lésion intracérébrale traumatique selon la lecture de la tomodensitométrie par le radiologiste[3]. Ainsi, nous avons inclus 2 sujets qui avaient un GCS de 14 ou 15 dans la cohorte de sujets ayant subi les tests à l’ACTH. Ces sujets présentaient par contre un examen neurologique ou une lésion traumatique au TDM. En fait, cette légère hétérogénéité induite par l’inclusion de ces sujets devrait augmenter la généralisation de cette étude à une population de TCC plus large.

Comme discuté auparavant, le groupe de 54 sujets admissibles non inclus était un peu moins malade que celui des 40 sujets inclus. L’inclusion de cette population de TCC dont la maladie était moins sévère nous permet de généraliser à une population de TCC plus large les résultats des analyses relatives à la mortalité, au risque de pneumonie, au risque de sepsis sévère, à la durée de séjour et aux scores moteur et cognitif de la MIF. Notre but était de cibler la population qui satisfaisait les critères d’intubation, peu importe la cause, qui avait des signes de traumatisme cérébral au moins modéré et qui tirerait avantage de l’utilisation d’un agent neuroprotecteur. Notre objectif ultime était justement de pouvoir aider les urgentologues qui doivent décider quel agent inducteur utiliser dans le contexte d’une lésion intracrânienne.

Même si notre étude incluait des sujets âgés de 16 ans et plus, seulement 3 sujets âgés de 16 ans et 1 patient âgé de 17 ans ont été inclus dans la cohorte des 94 sujets admissibles. Au total, 24 patients âgés de moins de 16 ans ont été exclus. Parmi les sujets qui ont subi les tests à l’ACTH, seulement 1 patient âgé de 16 ans et 1 patient âgé de 17 ans ont été inclus. Il faudra donc faire attention de ne pas généraliser ces résultats à la population pédiatrique même si nous n’avons pas de raison de croire que cette population serait à plus faible risque d’ISR.

Notre étude excluait systématiquement les patients qui recevaient des stéroïdes pour traiter l’œdème cérébral. Ces patients étaient probablement des TCC plus sévères et ainsi plus à risque aussi de développer une ISR ou une insuffisance surrénalienne d’origine centrale due à la sévérité de leur blessure. Bien que notre étude ait exclu ces patients, nous croyons que les résultats de notre étude s’appliquent encore plus à ces patients étant donné leurs facteurs de risque pour une insuffisance surrénalienne. De plus, avec la publication récente de l’étude CRASH [140], ayant démontré que la prescription de stéroïdes à hautes doses était néfaste, leur usage devrait diminuer. Il faudra maintenant être plus vigilant par rapport à l’ISR induite par l’étomidate parce que dans le passé, certains cas d’ISR étaient possiblement masqués par l’usage de stéroïdes.

Comme les patients ayant reçu des stéroïdes, tous les patients en mort cérébrale étaient exclus. Puisque cette population de TCC très sévères est à risque d’IS d’origine centrale en plus d’ISR, nous pensons que les résultats de cette étude s’appliquent également à eux.

Une des limites de cette étude fut la petite taille d’échantillon. Initialement, la taille de l’échantillon avait été calculée pour détecter une différence de 40 % d’ISR à 24 heures entre les deux groupes avec une hypothèse bilatérale, une puissance statistique à 80 % et un seuil d’erreur alpha à 5 %. Puisque nous avons trouvé seulement une différence du risque de développer une ISR de l’ordre de 8 % à 24 heures, la puissance réelle de notre étude fut seulement de 10 % pour l’ISR à 24 heures. Une taille d’échantillon comprenant 329 sujets dans chaque groupe aurait été nécessaire pour détecter une différence de 8 % de risque d’ISR à 24 heures avec une erreur alpha de 5 %, une hypothèse bilatérale et une puissance statistique de 80 %.

Les estimations du risque d’ISR avaient été établies en utilisant les données de l’étude réalisée par Absalom et coll. [55] dans une population différente qui n’incluait pas de TCC. En rétrospective, cette étude nous a fourni une estimation trop élevée du risque d’ISR. Néanmoins, l’étude d’Absalom était la seule étude au moment de planifier la nôtre qui comparait le risque d’ISR à 24 heures auprès d’une population de patients en état critique. Le risque élevé dans cette étude reflète le risque d’une population de patients instables devant subir des laparotomies urgentes. De plus, le critère utilisé pour définir l’ISR était plus sensible avec un delta cortisol mesuré seulement 30 minutes après le test à l’ACTH et un seuil définissant l’ISR fixé à 200 nmol/l.

L’analyse de la variable continue (delta cortisol) plutôt que dichotomique (ISR) nous a permis d’augmenter la puissance de l’étude et de mieux évaluer les effets résiduels de l’étomidate sur la réserve surrénalienne à 24 heures. Avec les 40 sujets de cette étude, nous calculons une puissance réelle de 60 % à 24 heures avec une différence de delta cortisol entre les deux groupes de 145,7 nmol/l, un écart-type de 201,6 nmol/l, une erreur alpha établie à 5 % et une hypothèse bilatérale. De plus, le modèle de régression linéaire analysant le lien entre l’agent inducteur et le delta cortisol a été testé pour voir si les conclusions changeaient en enlevant les valeurs extrêmes. Malgré la faible puissance de cette étude, cette omission des valeurs extrêmes du modèle de régression ne changeait pas la signification statistique de la relation.

L’impact de l’exposition à l'étomidate sur les variables dépendantes secondaires de cette étude a été analysé dans un but exploratoire. Les résultats de cette étude devaient servir pour calculer la taille d’échantillon nécessaire pour réaliser un essai clinique randomisé évaluant de façon formelle l’effet de l’étomidate sur la mortalité et la morbidité. Néanmoins, de façon surprenante l’étomidate était significativement associé à la survenue de pneumonie à 28 jours. La puissance de cette étude pour détecter une différence du risque de pneumonie à 28 jours était de 57 % avec une erreur alpha de 5 % et une hypothèse bilatérale. De plus, si la tendance de mortalité augmentée se maintenait, une différence significative surviendrait avec une taille d’échantillon évaluée à 156 sujets dans chaque groupe.

L’objectif premier de cette étude fut de quantifier l’importance et la durée de la suppression surrénalienne induite par l’étomidate chez les TCC modérés et sévères. En analysant la variable delta cortisol de façon dichotomique, l’étomidate ne semblait pas induire d’ISR significative. Néanmoins, en ajustant pour les variables de confusion, l’association entre l’étomidate et l’ISR à 24 heures augmentait beaucoup (RC : 4,8, IC 95 % [0,3-67,5]; p=0,26). L’intervalle de confiance suggère que la faible puissance statistique a limité la capacité de pouvoir bien répondre à l’objectif principal. Afin de remédier à ce manque de puissance, la variable continue servant à définir l’ISR, delta cortisol, a été étudiée de façon à mieux comprendre l’effet de l’étomidate sur la réserve surrénalienne. Cette analyse a révélé que l’étomidate était associé de façon significative à une suppression de la capacité des surrénales à répondre à un test de stimulation à l’ACTH jusqu’à 24 heures après son usage en dose unique. Cette association ne changeait pas, même en considérant les variables confondantes.

La validité de cette association a pourtant été remise en question par certaines simulations mettant en évidence la possibilité d’un biais de sélection. Néanmoins, en simulant les pires scénarios, ces mêmes simulations démontraient aussi que l’étomidate pouvait affecter négativement et de façon significative la réserve surrénalienne. Puisqu’il est impossible de prédire ce qui surviendrait sans ce biais de sélection, il faut donc conclure que la vérité se trouve probablement quelque part entre le pire et le meilleur scénario de ces simulations. Même si la validité de nos conclusions demeure limitée, il faut tout de même rappeler que cette étude visait à déterminer la sécurité de l’usage d’un médicament couramment prescrit. Dans ce contexte, le danger serait de continuer à préconiser l’étomidate en se basant sur les conclusions issues d’analyses simulant les meilleurs scénarios. En fait, l’approche la plus sécuritaire serait de « pencher vers le côté de la défiance, plutôt que vers celui de la présomption ». Cette approche cartésienne nous exhorte donc à conclure que l’étomidate inhibe significativement la production de cortisol en se basant sur les conclusions issues des pires scénarios simulés.

Dans ce contexte et en considérant la discussion précédente concernant la validité, il semble donc prudent d’affirmer que l’étomidate semble bloquer la réponse des surrénales pendant au moins 24 heures, et probablement pas plus que 48 heures, après l’administration d’une dose unique. Absalom et coll. [55] avaient aussi démontré un effet inhibiteur de l’étomidate jusqu’à 24 heures après une dose unique. Toutefois, du côté pharmacocinétique, il demeure difficile d’expliquer comment l’étomidate peut encore agir sur les surrénales à 24 heures avec une demi-vie d’élimination de 2,9 à 5,3 heures [31]. Certains ont tenté sans succès de montrer que le métabolisme de l’étomidate était prolongé en choc hémorragique [72, 73]. Néanmoins, il est plausible biologiquement que l’étomidate agisse aussi longtemps en inhibant les enzymes du cortex surrénalien à des concentrations très faibles [57] et en interagissant avec d’autres facteurs présents chez les TCC modérés et sévères [99, 188]. Ces facteurs restent donc à clarifier.

Pour la fréquence d’ISR reliée à l’étomidate démontrée dans cette étude, elle est compatible avec plusieurs autres études réalisées auprès de TCC qui varie entre 15 à 41 % [93, 96, 97], mais elle est moins grande que celle décrite dans d’autres populations [11, 12, 55]. Celles-ci semblent présenter un risque élevé d’ISR lorsqu’elles sont exposées à l’étomidate comme les patients avec péritonite (88 %) [55] et les patients en choc septique (94 %) [12]. À la lumière de ces comparaisons, l’étomidate semble induire moins d’ISR chez les TCC que chez les deux dernières populations.

Toutefois, il faut rappeler que ces comparaisons sont limitées par la définition d’ISR utilisée dans chacune de ces études. De plus, l’usage du terme « ISR » est probablement mal choisi tel qu’exprimé dans une récente revue de l’ISR faite par Gonzalez, Nardi et Annane [188]. Selon le contexte clinique et selon la population étudiée, il existe probablement un niveau différent de cortisol et de delta cortisol qui est approprié. La question importante devient alors comment évaluer l’impact clinique d’un delta cortisol abaissé. Malgré l’intérêt et les débats soulevés par cette question, le but de cette étude n’était pas de résoudre ce dilemme. En fait, la question encore plus importante posée par cette étude est de savoir si l’utilisation de l’étomidate est néfaste ou bénéfique pour le patient. Pour y arriver, il a fallu évaluer directement le lien entre l’utilisation de l’étomidate et son impact sur la mortalité et la morbidité.

À ce sujet, une tendance de mortalité augmentée non statistiquement significative était associée à l’usage de l’étomidate. Cette tendance s’est maintenue même après avoir été ajustée pour les variables confondantes. De plus, les biais de sélection n’ont vraisemblablement pas influé sur cette tendance. Cette association entre l’étomidate et la mortalité augmentée est d’autant plus inquiétante que l’association entre l’étomidate et les autres marqueurs de morbidité est aussi compatible avec un effet néfaste de l’étomidate. En effet, nos données démontrent une association statistiquement significative entre l’usage d’étomidate et un risque plus élevé de pneumonie à 28 jours (RC ajusté 3,0 (1,0-8,7); p=0,04). De plus, l’étomidate était aussi associé de façon non significative à un risque de sepsis sévère plus élevé (RC ajusté 1,9 (0,1-29,5). Ces associations sont intéressantes à considérer à la lumière des premières publications de Ledingham et Watt qui avaient montré que l’usage d’étomidate en perfusion continue avait causé une augmentation de la mortalité, surtout par l’apparition d’infections sévères. La similitude entre les résultats quant au risque augmenté d’infections et de mortalité soulève plusieurs questions par rapport à un effet immunosuppresseur de l’étomidate. Il est concevable qu’en inhibant la réserve surrénalienne l’étomidate puisse affaiblir les défenses hémodynamiques et immunologiques [188]. Il est tout de même difficile avec une étude ayant de petits effectifs d’établir des liens clairs entre ces deux études. De plus, à part chez les patients en choc septique, aucune autre étude à notre connaissance n’a démontré les mêmes associations inquiétantes après une dose unique chez les TCC.

En résumé, l’étomidate était associé, dans cette étude, à plusieurs répercussions négatives toujours dans la même direction. Pour la plupart, ces associations négatives n’étaient pas statistiquement significatives, à part la baisse du delta cortisol à 24 heures, le risque de pneumonie et le score moteur de la MIF. Il faudra dorénavant se pencher sur le lien causal possible entre l’étomidate, la suppression de la réserve surrénalienne et ces répercussions négatives. Il faut déterminer à partir de maintenant si l’étomidate cause ces répercussions ou s’il y est uniquement associé par un facteur confondant non identifié ou par les biais de sélection discutés précédemment. Malheureusement, cette étude ne pourra pas y répondre en raison de son manque de puissance et surtout en raison des limites que comportait le devis non randomisé du protocole de recherche.

On peut donc se demander s’il ne faudra pas remettre en question l’utilisation même de l’étomidate à la lumière de nos résultats. Pourquoi exposer nos patients au risque supplémentaire de développer une ISR induite par l’étomidate? Avant tout, les résultats de notre étude sèment un doute quant au réel bénéfice de cet agent qui semble associé à plusieurs effets défavorables à long terme malgré ses propriétés neuroprotectrices favorables à court terme. Malheureusement, il n’existe pas d’agent inducteur parfait qui allie à la fois stabilité hémodynamique et neuroprotection. En fait, il n’y a pas de meilleure solutions pour le moment. Il sera donc difficile de convaincre plusieurs urgentologues d’échanger l’étomidate contre les autres agents pouvant induire une hypotension.

Il est clair que l’hypotension demeure le facteur pronostique le plus important pour la survie des TCC. Les médecins réanimateurs doivent à tout prix l’éviter lors de l’intubation afin de diminuer les lésions cérébrales secondaires. L’étomidate est un agent avantageux en considérant cet aspect, mais dont l’effet dure probablement 30 minutes au plus considérant sa demi-vie de redistribution [31]. À l’inverse, l’ISR induite pendant au moins 24 h par l’étomidate pourrait nuire à la réactivité aux vasopresseurs et à la réanimation liquidienne en diminuant le tonus vasculaire et en augmentant la perméabilité capillaire [188]. Dans notre étude, le score cognitif de la MIF était relativement moins influencé par l’usage de l’étomidate que le score moteur indiquant possiblement un potentiel neuroprotecteur de l’étomidate. Une exploration plus approfondie de cette neuroprotection initiale mitigée par un potentiel ultérieur de nuire à la réanimation cérébrale devra donc être envisagée lors d’études ultérieures.

Une étude prospective randomisée et contrôlée serait la seule façon de savoir de façon définitive si les avantages à court terme de l’étomidate surpassent ses désavantages à long terme. Nous sommes donc assez inquiets par les associations trouvées dans notre étude pour affirmer qu’il faudrait dorénavant que l’usage de l’étomidate se fasse uniquement dans le contexte bien encadré d’une étude clinique évaluant son impact clinique à moyen et à long termes. En attendant une telle étude qui sera difficile à réaliser, il faudra considérer d’autres méthodologies pour trouver des réponses aux questions soulevées.

Avant de pouvoir dire que les résultats de notre étude sont le reflet d’une réelle chaîne causale entre l’étomidate et les effets négatifs identifiés, il y a plusieurs questions fondamentales à éclaircir. Comment un médicament avec une demi-vie d’élimination assez courte (2,9 à 5,3 heures) [31] induit-il une suppression surrénalienne jusqu’à 24 heures après une dose unique? Comment une telle suppression entraîne-t-elle une augmentation de la mortalité, du risque de pneumonie, de sepsis sévère, de la durée de séjour et une diminution des mesures d’indépendance fonctionnelle au départ des patients? Existe-t-il un mécanisme lié à une immunosuppression [189]? Existe-t-il un polymorphisme de la CYP11B1 qui ferait en sorte que certains sujets seraient plus susceptibles à l’effet inhibiteur de l’étomidate [190]? Existe-t-il une interaction entre l’effet inhibiteur de l’étomidate et d’autres facteurs inhibiteurs liés au traumatisme (TNF-alpha, IL-6, hémorragies surrénaliennes, hémorragies hypothalamiques, rupture et/ou œdème de la tige hypophysaire, etc.) qui prolonge la suppression surrénalienne.

Du point de vue clinique, une stratégie possible à explorer serait d’utiliser une dose réduite puisque la suppression surrénalienne dépend de la dose. Kay et coll. [191] avaient démontré qu’une dose de 0,1 mg/kg induisait le sommeil pour 7,5 min alors qu’une de 0,4 mg/kg induisait le sommeil pour 14 minutes. Une dose réduite en étomidate pourrait donc suffire amplement pour la durée de l’intubation et pourrait limiter son effet négatif sur les surrénales qui se manifeste à des doses aussi faibles que 0,04 mg/kg [57].

D’autres recherches possibles seraient de comparer l’étomidate à d’autres agents tout en essayant de limiter leurs effets néfastes. Par exemple, l’étomidate pourrait être comparé au thiopental utilisé à faible dose (1-2 mg/kg) en association avec des vasopresseurs. Par ailleurs, faudrait-il considérer l’usage de la kétamine chez les TCC? L’usage de la kétamine a été longtemps considéré contre-indiqué en situation de tension intracrânienne élevée, mais récemment certains auteurs ont mis en doute la preuve scientifique plutôt faible qui soutient cette vieille conception [156].

Pour évaluer si tous les effets cliniques négatifs induits par l’étomidate chez les TCC peuvent être renversés, il faudrait réaliser un essai clinique comparant un placebo à l’hydrocortisone en dose de remplacement auprès des patients exposés à l’étomidate. D’ailleurs, cette idée a déjà été explorée par Stuttmann et coll. [79] auprès d’une population chirurgicale. Ils avaient démontré que les patients exposés à l’étomidate traités avec 100 mg d’hydrocortisone administrés sur 10 heures nécessitaient moins de réanimation liquidienne et de support hémodynamique.

De plus, une autre étude similaire est déjà en cours. Cohan et coll. [99, 137] évalueront le bénéfice d’un traitement de remplacement en hydrocortisone pour tous les patients présentant une insuffisance surrénalienne[4], peu importe la cause et peu importe s’ils ont été exposés à l’étomidate. Les résultats de cette étude devraient être très intéressants, car depuis la publication de l’étude CRASH [140], la prescription de stéroïdes à hautes doses devrait diminuer grandement. Dans notre étude, 12 % des patients ont été exclus à cause de la prescription de stéroïdes. Dans cette nouvelle ère post-CRASH, verra-t-on une augmentation des cas d’insuffisance surrénalienne chez les patients exposés à l’étomidate qui auparavant étaient traités indirectement par l’utilisation libérale de stéroïdes pour le traitement de l’œdème cérébral? De plus, les TCC peuvent démontrer d’autres causes d’insuffisance surrénalienne (hémorragies surrénaliennes, insuffisance surrénalienne d’origine centrale, etc.) qui étaient peut-être masquées dans le passé [137].



[2] Le choc hémorragique était évalué par un Shock Score supérieur à 3.

[3] Voir la section 2.3.1 pour une liste exhaustive de ces lésions.

[4] La définition utilisée dans cette étude pour l’insuffisance surrénalienne est décrite à la section 1.4.

© Patrick Archambault, 2007