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Table des matières

« Aux jugements que je fais de moi-même, je tâche toujours de pencher vers le côté de la défiance, plutôt que vers celui de la présomption.»

René Descartes

Discours de la méthode

OBJECTIF : L’étomidate, un agent inducteur très utilisé pour l’intubation des traumatisés cranio-cérébraux (TCC), soulève des débats par rapport à son effet néfaste sur la fonction surrénalienne. Cette étude visait à évaluer le risque et la durée de l’insuffisance surrénalienne relative (ISR) induite par l’étomidate chez les TCC. Secondairement, elle visait à évaluer son effet sur la mortalité et la morbidité. MÉTHODES : Cette étude d’observation a adopté un devis longitudinal prospectif. Les sujets admissibles étaient tous des TCC modérés et sévères intubés, âgés de 16 ans ou plus, qui ont été admis à l'Hôpital de l'Enfant-Jésus entre août 2003 et novembre 2004. Un test de stimulation à l’ACTH (250 mcg) a été effectué 24, 48 et 168 heures après l’intubation. L’ISR a été définie par une augmentation de la cortisolémie une heure après l’ACTH (delta cortisol) de moins de 248,4 nmol/l. Des analyses de régression logistique et linéaire ont été effectuées afin de mesurer la force de l'association entre l’usage de l'étomidate et le risque d'ISR, la mortalité et les mesures de morbidité. RÉSULTATS : Parmi les 94 sujets admissibles à l’étude, 40 ont subi des tests à l’ACTH. Parmi ces 40 sujets, 15 ont reçu l’étomidate et 25 ont reçu un autre agent inducteur. À 24 heures, il n’y avait pas d’augmentation d’ISR associée à l’étomidate. Par contre, l’étomidate était associé à un delta cortisol plus faible (moyenne ajustée : 305,1 nmol/l, IC 95 % [214,7-384,8] versus 500,5 nmol/l, IC 95 % [441,8-565,7]; p=0,02). À 48 et à 168 heures, cette différence disparaissait. Pour tous les patients admissibles (n=94), l’étomidate était associé à un risque non statistiquement significatif de mortalité plus élevé (RC ajusté : 4,8, IC 95 % [0,6-35,9]). Par contre, il était associé à une hausse significative du risque de pneumonie (RC ajusté : 3,0, IC 95 % [1,0-8,7]; p=0,04). La durée moyenne ajustée de séjour aux soins intensifs n’était pas différente (10,2 jours pour l’étomidate versus 10,8 jours pour les autres agents). Au congé, le score moteur ajusté de la mesure d’indépendance fonctionnelle (MIF) était plus bas pour les sujets exposés à l’étomidate (32 versus 56, p=0,002), mais le score cognitif ajusté n’était pas différent entre les groupes (35 versus 46, p=0,15). CONCLUSION : L’étomidate inhibe la production de cortisol suite à une stimulation à l’ACTH jusqu’à 24 heures après une dose unique utilisée pour intuber des TCC modérés et sévères. Son impact sur la mortalité et sur la morbidité reste à préciser à l’aide d’un essai clinique randomisé et contrôlé.

INTRODUCTION: Etomidate is one of the most frequently used anesthetic induction agents for intubating patients with traumatic brain injury (TBI), although the clinical impacts of its adverse effects on adrenal function are debated. Therefore, it is important to assess the consequences of any adrenal suppression that could result from its use in patients with TBI. OBJECTIVE: The primary objective of this study was to determine the risk and the length of relative adrenal insufficiency (RAI) induced by etomidate in patients intubated for moderate and severe TBI. The secondary objective was to determine etomidate’s impact on mortality and morbidity. METHODS: This was a prospective cohort study. Eligible participants were moderate to severe TBI victims aged 16 years and over, intubated and admitted to a tertiary neurosurgical reference center between August 2003 and November 2004. ACTH stimulation tests (250 mcg) were performed on participants 24, 48 and 168 hours after intubation. RAI was defined as an increased of serum cortisol one hour post ACTH (delta cortisol) of less than 248.4 nmol/L (9 mcg/dl). Logistic and linear regression models assessed the association between the exposure to etomidate and the risk of RAI. RESULTS: Of the 94 subjects eligible to participate, 40 underwent ACTH testing. Fifteen subjects received etomidate and 25 received other induction agents. At 24 hours, etomidate did not change the risk of RAI. However, etomidate decreased the delta cortisol (adjusted mean: 305.1 nmol/l, 95% CI [214.7-384.8] vs. 500.5 nmol/l, 95% CI [441.8-565.7], p=0.02). At 48 and 168 hours, this difference disappeared. For all eligible subjects (n=94), there was a non significant trend for increased mortality in the etomidate group (adjusted OR: 4.8, 95% CI [0.6-35.9]). Etomidate was however associated with a significant increased risk of pneumonia (adjusted OR: 3.0, 95% CI [1.0-8.7]; p=0.04). The adjusted length of stay in the intensive care unit was not different (10.2 days for etomidate versus 10.8 days for the other agents). At discharge, the adjusted motor Functional Independence Measure score was significantly lower for subjects in the etomidate group (32 versus 56, p=0.002), but the adjusted cognitive score was not significantly different (35 versus 46, p=0.15). CONCLUSION: Etomidate decreases the adrenal response to an ACTH test up to 24 hours after a single dose used for the intubation of TBI victims. A large randomized controlled trial is needed to further assess its impact on morbidity and mortality.

Contribution personnelle à la réalisation de l’étude et à l’écriture de l’article

L’idée originale de cette étude provient de Gilles Lortie, de François LeBlanc et de moi-même. Ma contribution à ce projet s’est poursuivie avec l’élaboration du protocole de recherche sous la supervision de Clermont Dionne et Gilles Lortie, avec l’aide de François LeBlanc, Anik Rioux et Geneviève Larouche. J’ai effectué les démarches pour l’approbation du protocole de recherche auprès des différents comités d’éthique de la recherche concernés par l’étude. Avec l’aide de Gilles Lortie, François LeBlanc et Clermont Dionne, j’ai sollicité les fonds nécessaires à la réalisation de ce projet, qui a nécessité un budget plus important que prévu dû à l’augmentation des coûts reliés à l’ACTH au cours de l’étude. Ce projet n’aurait pas réussi sans l’aide d’une équipe clinique motivée et dévouée à sa réussite. Cette équipe était composée du Dr François LeBlanc, des pharmaciennes Anik Rioux et Geneviève Larouche ainsi que l’infirmière de recherche Diane Martineau. Cette équipe a rencontré 114 familles en état de crise en raison de la sévérité des blessures des sujets visés par ce projet. Malgré ce contexte difficile, elle a réussi à recruter la moitié des sujets admissibles à l’étude. Personnellement, j’ai approché 71 familles et j’ai recruté l’autre moitié des sujets inclus dans l’étude. Comme coordonnateur de l’étude, j’ai aussi organisé la collecte des données et l’analyse des spécimens sanguins au laboratoire de biochimie du Centre hospitalier affilié universitaire de Québec (Hôpital de l’Enfant-Jésus). La Dre Linda Nadeau a supervisé l’analyse de ces spécimens et en a assuré le contrôle de la qualité. Je me suis aussi assuré que l’horaire des analyses sanguines soit respecté et que la technique utilisée pour effectuer les tests de stimulation à l’ACTH soit adéquate. J’ai effectué la compilation des données avec l’aide ponctuelle des infirmières de recherche, Diane Martineau et Patricia Chabot. La Dre Geneviève Romanesky a également contribué significativement à la collecte de données, de même que les Drs François LeBlanc et André Pineau. De plus, une partie essentielle des données de cette étude provient du Registre des traumatismes du Québec, utilisé avec l’appui du Dr André Lavoie. J’ai consulté cette base de données importante et complexe avec l’aide précieuse d’Amina Belcaïd. Avec l’appui des statisticiennes Lynne Moore et Stéphanie Camden, j’ai fait la programmation statistique à l’aide du programme SAS® qui m’a permis ensuite de procéder à l’analyse statistique des données. Stéphanie Camden a réalisé les analyses de Rasch. J’ai écrit en langue anglaise l’article qui sera soumis pour publication au cours des prochains mois et qui est inséré dans ce mémoire. J’ai profité des corrections des Drs Clermont Dionne, Gilles Lortie et François LeBlanc ainsi que des pharmaciennes Anik Rioux et Geneviève Larouche afin de produire la version définitive de ce mémoire avec article inséré. Finalement, plusieurs lecteurs m’ont aidé à raffiner le texte, dont Geneviève Romanesky, Sandra Marshall et Pierre Archambault.

Remerciements

Je tiens d’abord à exprimer mes plus profonds remerciements au travail d’équipe effectué par les Drs Clermont Dionne, Gilles Lortie, et François LeBlanc. Ces trois personnes ont chacune contribué de façon remarquable à la réalisation de ce projet. Sans leur audace et leur confiance en moi, ce projet n’aurait jamais pu voir le jour. Mais avant tout, sans leur patience, leur ténacité et leur dévouement total envers ce projet, il n’aurait jamais pu être terminé.

Je dois exprimer un remerciement particulier au Dr Gilles Lortie, mon codirecteur de maîtrise, qui m’a encouragé dès le début à entreprendre ce projet de maîtrise. Il m’a accompagné dans tous les chemins que j’ai explorés initialement pour m’aider à trouver finalement ma propre voie. Je le remercie pour sa disponibilité, sa patience, sa détermination et sa confiance inébranlable dans mon projet. Il a su me soutenir et surtout me pousser à continuer ce projet malgré les nombreuses difficultés administratives et financières que nous avons dû surmonter.

Je suis aussi immensément reconnaissant du temps précieux que le Dr Clermont Dionne, mon directeur de maîtrise, m’a consacré au cours de ce long travail. Malgré son emploi du temps chargé, il m’a transmis la rigueur scientifique et les sages conseils nécessaires pour l’élaboration du protocole de recherche, pour la préparation de nombreuses présentations scientifiques et pour l’élaboration finale de ce mémoire. Je le remercie pour sa générosité, sa disponibilité, son souci du détail et son esprit de synthèse.

Je ne pourrai jamais assez remercier le Dr François LeBlanc qui a cru en ce projet dès les premiers instants malgré son imposant défi. Il a joué un rôle-clé dans la réussite de ce projet, notamment pour obtenir son approbation par le personnel de l’Hôpital de l’Enfant-Jésus et par ses collègues aux soins intensifs. En outre, il a apporté son expertise dans le domaine des soins intensifs et de l’endocrinologie. Il a aussi accepté d’être « de garde » pour ce projet en plus de ses nombreuses autres responsabilités cliniques et familiales. Je le remercie pour sa patience, sa curiosité scientifique contagieuse, sa passion pour les soins intensifs qu’il transmet généreusement aux autres, ses talents de vulgarisateur scientifique hors pair, son esprit de synthèse et pour son amitié.

Je tiens à exprimer ma reconnaissance aux pharmaciennes Anik Rioux et Geneviève Larouche qui ont partagé leur expertise pharmacologique dès le début de ce projet dans l’élaboration du protocole de recherche. De plus, grâce à elles, ce projet a réussi à surmonter plusieurs embûches qui auraient pu le faire échouer. Leur contribution la plus précieuse a été d’assurer un approvisionnement constant en doses d’ACTH (Cortrosyn®) alors que la nouvelle société qui produisait ce médicament était continuellement en rupture de stock. Elles ont fait de nombreux appels partout dans la province afin d’assurer que nous ne manquions pas une seule dose d’ACTH. En raison de leur ténacité, leur débrouillardise et leur sens d’entrepreneuriat, elles ont sauvé ce projet à plusieurs reprises. Je dois aussi remercier Anik Rioux qui a généreusement donné son temps la semaine et la fin de semaine pour aider au recrutement de plus de la moitié des sujets inclus dans l’étude.

Je ne peux pas passer sous silence le travail important que Diane Martineau a réalisé pendant ce projet. Elle a travaillé conjointement avec le Dr LeBlanc, Anik Rioux et moi-même au recrutement des sujets pour cette étude. Je la remercie pour son soutien moral constant devant la difficulté à recruter des sujets, pour l’excellence de son travail et pour sa joie de vivre contagieuse.

Je tiens à exprimer ma reconnaissance à toutes les infirmières travaillant aux soins intensifs et à l’urgence de l’Hôpital de l’Enfant-Jésus qui ont collaboré sans hésitation à ce projet. Leur sens du devoir et leur désir constant d’aider les patients ont contribué de façon importante à la réalisation de ce projet.

Je souhaite aussi remercier tous les médecins travaillant aux soins intensifs et à l’urgence de l’Hôpital de l’Enfant-Jésus d’avoir accepté que leurs patients participent à ce projet. Leur ouverture d’esprit, leur patience et leur compréhension ont permis à ce projet de se réaliser.

Je désire remercier le Dr Julien Poitras, directeur du programme de médecine d’urgence spécialisée de l’Université Laval, pour son soutien à mon projet et pour avoir permis que les résidents en médecine d’urgence puissent obtenir un grade de maîtrise pendant leur résidence. Je le remercie aussi pour son amitié et son dévouement à la cause des résidents.

Je veux également rendre hommage au Dr Tim Allen, premier directeur du programme de médecine d’urgence spécialisée de l’Université Laval, pour avoir pensé dès les premières années de ce nouveau programme à pousser ses étudiants à atteindre des objectifs toujours plus élevés. Je lui suis reconnaissant pour son amitié et pour son écoute qui font de lui un professeur irremplaçable. Je réalise aujourd’hui, après 5 ans de résidence, deux ans de fellowship et d’innombrables heures de travail sur ce projet qu’il avait absolument raison : « less is more ».

Je veux aussi rendre hommage à la Dre Natalie Lesage, médecin urgentologue et candidate au doctorat en épidémiologie, qui a porté pendant tant d’années la recherche sur ses épaules dans le milieu de la médecine d’urgence à Québec. Elle a su transmettre à ses résidents sa passion pour la recherche. Je la remercie pour sa détermination, son inspiration, sa vision, son appui et son amitié.

Je voudrais remercier la Dre Linda Nadeau, médecin spécialiste en biochimie et toute son équipe de techniciennes et techniciens de laboratoire pour avoir collaboré à la réussite de cette étude en assurant la qualité des analyses de cortisol. Leur collaboration a été déterminante pour le bon déroulement de ce projet. Je la remercie aussi pour ses nombreuses explications sur le contrôle de la qualité et sur le dosage du cortisol.

Je dois aussi remercier le Dr André Pineau, endocrinologue, d’avoir révisé des dossiers avec le Dr François LeBlanc et moi-même. Son expertise et son expérience font de lui un atout important pour les soins donnés aux sujets qui ont participé à ce projet.

Je tiens aussi à remercier tout particulièrement toute l’équipe de recherche travaillant avec André Lavoie, en commençant par le Dr Lavoie qui a cru lui aussi en mon projet dès les premiers instants. Mme Amina Belcaïd pour son aide infatigable à répondre à mes nombreuses questions concernant le registre des traumatismes du Québec et pour sa joie de vivre. Mme Lynne Moore pour son aide précieuse avec la programmation SAS et avec les analyses statistiques. Elle m’a évité plusieurs heures de frustration. Finalement, je dois remercier Mme Patricia Chabot d’avoir contribué à la collecte de données.

Je remercie aussi Mme Stéphanie Camden qui travaille au sein de l’Unité de recherche en santé des populations, qui m’a permis de parachever toutes mes nombreuses analyses statistiques et de répondre à plusieurs questions d’ordre statistique. Je remercie aussi Mme Marie-Josée Sirois qui a contribué à ce projet de recherche lors des analyses de Rasch.

Il me reste à souligner l’appui de mes amis et collègues d’étude, Marie Aubé, Simon Berthelot, Amélie Bourassa, Éric Champagne, Marie-Maud Couture, Marcel Émond, Douglas Éramian, Isabelle Genest, Sébastien Maire, John O’Grady, Miville Plourde et Dany Pigeon qui, en créant une atmosphère de soutien et d’entraide, ont contribué à la réalisation de ce projet. Je profite aussi de l’occasion pour féliciter tout résident qui entreprend une maîtrise pendant sa résidence. Le travail énorme et le dévouement que cela nécessite méritent cette reconnaissance. D’ailleurs, je dois remercier Alexis Turgeon pour son amitié et pour ses judicieux conseils au cours de la rédaction de ce mémoire.

Comme ce projet a pris beaucoup plus de temps à réaliser que je l’avais prévu, il faut aussi que je souligne l’appui qui m’a été offert par le directeur de programme de soins intensifs à l’Université d’Ottawa, le Dr Rakesh Patel. Avec son accord, j’ai pu consacrer plusieurs mois de mon fellowship en soins intensifs à l’achèvement de cette étude. La philosophie de ce programme, qui encourage chacun de ses résidents à poursuivre des études supérieures, explique les succès obtenus par ce centre universitaire dans le domaine de la recherche.

Je dois aussi souligner l’importance du soutien financier que m’ont fourni plusieurs personnes ou organismes. Il y a eu la subvention de recherche de l’Association des médecins d’urgence du Québec (AMUQ), la subvention de recherche du programme de soutien aux projets étudiants de l’Hôtel-Dieu de Lévis dirigé par la Dre Guylaine Martineau, la bourse de fellowship offerte par la Chaire de recherche en médecine d’urgence Université Laval/CHA Hôtel-Dieu de Lévis, la bourse McLaughlin du doyen de la faculté de médecine de l’Université Laval, la subvention de recherche offerte par la fondation des hôpitaux Enfant-Jésus et Saint-Sacrement, la subvention de recherche du programme national en traumatologie dirigé par le Dr André Lavoie et finalement la subvention de recherche du Fonds académique et de recherche en soins intensifs de Québec. Ces bourses et subventions m’ont permis de régler plusieurs problèmes financiers qui auraient pu faire échouer ce projet à plusieurs reprises. Notamment, le prix unitaire des doses d’ACTH est passé de 14 $ en début de l’étude à 114 $ en cours de route.

Je dois aussi remercier tous les sujets et les membres de leur famille qui ont accepté de participer à ce projet de recherche. Leur participation généreuse va permettre l’avancement de la science et améliorera les soins aux traumatisés crâniens dans le futur.

Je ne pourrais pas finir cette longue liste de remerciements sans mentionner le soutien que j’ai reçu de mes parents, Sandra et Pierre ainsi que de mes grands-parents, Emma, Paulette, Harry et René qui m’ont toujours encouragé et appuyé dans tous les projets que j’ai voulu réaliser. Ils m’ont toujours permis de croire en mes moyens. Je remercie aussi mon frère et ma sœur, Martin et Julie qui m’ont toujours permis de voir un autre aspect des choses. Je remercie aussi mes beaux-parents, Francine et Michel qui m’ont soutenu comme leur propre fils.

Finalement, je dois tout à ma conjointe Geneviève Romanesky qui a suivi et a participé à ce projet dès le début et qui y a participé jusqu’au dernier point.

© Patrick Archambault, 2007