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Le rôle du système immunitaire sur la modulation de la neurogènese suite à un accident aigu ou une maladie neurodégénérative chronique


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Résumé:

L’interaction entre les cellules souches neuronales et les cellules du système immunitaire lors d’une condition pathologique n’est pas bien caractérisée. D’ailleurs, la communauté scientifique s’interroge sur l’implication des cellules du système immunitaire inné sur la régénérescence du système nerveux central à la suite d’un accident aigu ou d’une maladie neurodégénérative. L’objectif de cette thèse est d’investiguer l’implication d’un récepteur de type Toll, plus précisément le récepteur TLR2, sur la modulation de la neurogenèse lors d’un accident aigu et dans le cadre d’une maladie neurodégénérative. Les récepteurs de type Toll font partie du groupe de récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRR), activés à la suite d’une infection ou d’une blessure. D’ailleurs après une ischémie cérébrale, on peut observer par bioimagerie in-vivo une forte induction du récepteur TLR2. L’expression du récepteur de type TLR2 dans les neurones est principalement associée à deux régions : la région sous-ventriculaire du cerveau antérieur (SVZ) et la région sous-granulaire de l’hippocampe (SGZ). Nestin, une protéine impliquée dans la formation des filaments intermédiaires, est aussi fortement exprimée dans cette région par les cellules souches neuronales. C’est pourquoi nestin est utilisé comme marqueur de neurogenèse. Pour le premier chapitre de ma thèse, nous avons généré un nouveau modèle murin afin d’étudier la neurogenèse avec l’imagerie par bioluminescence. En effet, la souris Nestin-luc/GFP s’avère un excellent modèle qui permet de suivre l’expression de nestin dans les cellules progénitrices neuronales (NPCs) après une ischémie cérébrale en temps réelle. Une forte expression de nestin fut observée par imagerie à 1, 3 et 7 jours suivant l’ischémie cérébrale. Pour le deuxième chapitre de ma thèse, nous avons estimé la population des cellules progénitrices neuronales chez les souris TLR2 KO à la suite d’une ischémie cérébrale. Chez ces souris, nous avons pu observer par immunofluorescence une baisse significative du nombre de cellules progénitrices neuronales dans la région du SVZ et du SGZ. Ceci suggère que la présence du récepteur TLR2 est nécessaire afin de maintenir la survie des NPCs suite à une ischémie cérébrale. Pour le troisième chapitre de ma thèse, nous avons caractérisé un modèle murin de démence fronto-temporale (FTLD), la souris TDP-43A315T. Afin de mieux comprendre le rôle du récepteur TLR2 lors de la neurodégénérescence nous avons croisé la souris TLR2-luc/GFP à la souris TDP-43A315T. Dans ce modèle murin de FTLD, les symptômes cognitifs apparaissent vers l’âge de 7 à 8 mois et sont associés à une forte activation du récepteur TLR2. De plus, toujours grâce à l’imagerie in-vivo effectuée durant les 36 premiers mois de leur vie, on a pu observer des niveaux supérieurs d’activation du récepteur TLR2 durant la phase pré-symptomatique de la maladie comparée à la phase post-symptomatique. Par la suite, à l’aide de marqueurs de neurogenèse (Nestin, DCX et Ki-67) un nombre de NPCs plus élevé fut observé par immunofluorescence chez les souris plus jeunes ce qui suggère une corrélation entre le niveau d’activation du récepteur TLR2 et la neurogenèse. En se basant sur ces évidences, je peux conclure que ma thèse a démontré l’importance de la voie signalétique du récepteur TLR2 après un accident cérébrale aigu et lors de troubles neurodégénératifs.

Abstract:

Interaction between neural progenitors and immune cells under pathological conditions is not well understood. Still now researchers debate role of innate immune cells in the regeneration of central nervous system following acute injury and neurodegeneration. Our aim is to investigate the role of Toll-like receptors in the modulation of neurogenesis followed by acute and chronic neurodegeneration. Nestin, an intermediate filament protein, is expressed by neural stem and progenitor cells. Nestin is considered as a potential marker for neurogenesis. The two neurogenic niches of the brain, sub ventricular zone (SVZ) and sub granular zone (SGZ) produce neural stem cells throught the life. We have characterized transgenic mice to study neurogenesis by in vivo bioluminescence imaging. Our mouse model Nestin-luc/GFP mouse is an excellent tool to track the neural progenitors expression after stroke. In vivo bioluminescence imaging revealed that robust expression of nestin signal at 1 day, 3 days and 7 days following stroke. Toll like receptors are the member of pattern recognition receptors, they activated upon infection and injury. In recent years, expression of toll like receptors in neuronal cells is well established in the two neurogenic regions of the brain. Activation of TLR-2 signal has been observed previously by in vivo imaging followed by stroke. Stroke induced neurogenesis is well characterised in these two neurogenic regions. Secondly, we have studied the role of TLRs in the modulation of neurogenesis followed by ischemia. In the TLR2KO transgenic mice, following cerebral ischemia, neural progenitors population were declined in both neurogenic regions compared to the wild type mice indicating TLR2 is necessary for the survival of neural progenitors in the ischemic brain. TDP-43A315T is a transgenic mouse is valid mouse model of Fronto temporal dementia. The onset of symptom will start at the age of 7-8 months. In this mouse, we have seen the higher expression of TLR2 in comparison to the wild type mice. Regarding the pivotal role of TLR2 signalling in neurodegeneration, we have studied their impact on neurogenesis in the FTLD mouse model. In TLR-2 GFP/luc X TDP- 43A315T mice mouse model, TLR-2 expression was studied by in vivo imaging from 3months to 36 months. Longitudinal in vivo imaging showed an elevation of TLR2 signal in the pre-symptomatic phase of disease when compared to the post symptomatic transgenic mice. Next we have done an immunofluorescence analysis to estimate the NPGs population in the young and old mice. Up regulation of neurogenesis markers such as nestin, DCX and Ki-67 were observed in the young transgenic mice compared to the old mice which suggesting that TLR2 mediates the modulation of neurogenesis. In this thesis work first, we have developed a mouse model to study neurogenesis by in vivo imaging. Secondly we have showed the importance of TLR2 in the regulation of neurogenesis after ischemia induction. Finally, mediation of TLR2 in the neurodegeneration and neurogenesis was observed. Our results showed the importance of TLR2 signalling in the brain following acute and chronic neurodegenerative conditions.

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Version 2.3