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Glucuronidation et sulfatation du 24S-Hydroxycholestérol : Rôles complémentaires dans le contrôle de l'homéostasie de ce marqueur du métabolisme neuronal


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Résumé:

Le 24S-hydroxycholestérol (24S-OH) est un dérivé oxydé du cholestérol retrouvé dans le plasma chez l’humain. C’est un activateur endogène du Liver-X-Receptor (LXR) et un biomarqueur plasmatique potentiel pour diverses maladies neurodégénératives. Les concentrations de 24S-OH dans le plasma sont influencées par son métabolisme hépatique mais sa conjugaison dans le foie n’a pas été caractérisée à ce jour. Après analyse d’échantillons humains de plasma et d’urine par LC-MS/MS, le 24S-hydroxycholestérol-3 sulfate, 24S-hydroxycholestérol-24 glucuronide et 24S-hydroxycholestérol-3 sulfate, 24 glucuronide ont pu être identifiés. Les enzymes responsables de leurs formations au niveau du foie sont principalement UGT1A4 et SULT2A1. De plus, alors que le dérivé sulfaté montre une activité agoniste envers LXRα, les dérivés glucuronidés sont inactifs. Ces résultats indiquent que la glucuronidation et la sulfatation du 24S-OH affectent différemment son activité biologique pour LXRα. De plus, puisqu’UGT1A4 est régulé par LXRα, il est possible de dire que le 24S-OH est régulé par une boucle de rétrocontrôle.

Abstract:

24S-hydroxycholesterol (24S-OH) is an oxidized derivative of cholesterol detected in the human plasma. It acts as a Liver-X-Receptor (LXR) agonist and its plasmatic levels have also proposed as potential biomarkers for several neurodegenerative diseases. Circulating 24S-OH levels are influenced by its hepatic elimination but the enzymatic processes involved in its conjugation in the liver have only received limited attention. After analysis of human plasma samples by LC-MS/MS, the 24S-hydroxycholesterol-3 sulfate, 24S-hydroxycholesterol-24 glucuronide and 24S-hydroxycholesterol-3 sulfate, 24-glucuronide were identified. The enzymes responsible for their formation in the liver are identified as UGT1A4 and SULT2A1. In addition, while the sulfated derivative shows a LXR agonist activity, glucuronidated derivatives are inactive. These results indicate that 24S-OH glucuronidation and sulfation affect differently its biological activity. Since UGT1A4 is regulated by LXRα, it can be envisioned that 24S-OH hepatic metabolism is controlled by a feedback loop.

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Version 2.3